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Enfoque de terapia génica en primeras pruebas muestra el potencial para elevar los niveles de proteína frataxina en las células

Un enfoque de tratamiento utilizando proteínas modificadas genéticamente ha sido capaz de aumentar significativamente los niveles de expresión del gen FXN, el cual aparece mutado en la ataxia de Friedreich, causando una menor producción proteína frataxina en las células de los pacientes y en un modelo murino de la enfermedad... Estos hallazgos sugieren una forma de diseñar una terapia genética que podría tratar la ataxia de Friedreich.

El estudio: “Increased Frataxin Expression Induced in Friedreich Ataxia Cells by Platinum TALE-VP64s or Platinum TALE-SunTag”, (Aumento de la expresión de Frataxin inducida en las células de Ataxia de Friedreich por Platinum TALE-VP64s o Platinum TALE-SunTag), ha sido publicado en la revista 'Molecular Therapy - Nucleic Acids'.

El gen FXN contiene instrucciones para producir frataxina, una proteína esencial para el funcionamiento normal de las mitocondrias: centros energéticos de la célula.

Mientras la frataxina se encuentra en varias células, se produce en gran medida en el corazón, el hígado, el páncreas, la médula espinal y los músculos esqueléticos que controlan el movimiento.

La mutación más común en la ataxia de Friedreich cambia la secuencia del gen FXN de forma que dificulta el inicio de la expresión génica: proceso por el cual se lee información en un gen para crear una proteína... Esta mutación conduce a una menor producción de proteína frataxina, con niveles tan bajos como de 4 a 29 por ciento de lo considerado normal.

Investigadores de Canadá han desarrollado un enfoque para aumentar la expresión del gen FXN, usando proteínas específicas conocidas como efectores de tipo activador de transcripción (TALE, por sus siglas en inglés).

Las TALE's son una clase de proteínas que se unen al ADN natural, pudiéndose personalizar fácilmente para reconocer secuencias de ADN específicas. Desde su descubrimiento, los investigadores las han utilizado para una amplia gama de aplicaciones, como inducir mutaciones específicas, o crear activadores transcripcionales artificiales (TA), proteínas que se unen a la secuencia de ADN de un gen, promoviendo su expresión y producción de proteínas.

El equipo utilizó una versión mejorada de TALE's informada de unirse fuertemente al ADN, conocidas como TALE's platinum... Crearon una serie de proteínas TALE's platinum fusionadas con dos activadores transcripcionales naturales, los cuales han demostrado que reclutan otros factores de transcripción y aumentan el inicio de la expresión del gen FXN y, en consecuencia, los niveles de frataxina... Estas proteínas fusionadas, denominadas platinum TALE-TA, se dirigen a diferentes secuencias en el gen FXN.

Las proteínas se probaron primero en células cultivadas en laboratorio y derivadas de un paciente de ataxia de Friedreich para seleccionar las que indujeron el mayor aumento en la expresión de FXN... Luego, los investigadores evaluaron sus efectos terapéuticos en células de cuatro pacientes, y en un modelo de ratón de la enfermedad.

Los resultados mostraron que las TALE-TA's platinum aumentaron la expresión del gen FXN, tanto en las células de los pacientes, como en ratones modelo. Se encontró que este aumento mejora la actividad mitocondrial, lo que sugiere que este enfoque tiene potencial para aliviar los síntomas de la enfermedad y retrasar su progresión.

Los investigadores también hallaron que los ratones tratados simultáneamente con los dos mejores de estas TALE-TA's platinum mostraron incluso mejores resultados, con aumentos significativos, tanto en la expresión del FXN, como en la producción de proteína frataxina... Los niveles de proteína frataxina se incrementaron significativamente en 35 veces en los músculos, 10 veces en el corazón, 3 veces en el hígado, y 2 veces en el cerebro... Y señalaron que estos hallazgos sugieren fuertemente que desarrollar una terapia génica basada en este enfoque podría ser una estrategia eficaz para atacar la causa subyacente de la ataxia de Friedreich, la alteración de la expresión del gen FXN.

El equipo planea llevar a cabo más pruebas en un modelo de ratón diferente, y para mejorar la entrega cerebral de las TALE-TA's platinum.

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Aclaración: 'Friedreich's Ataxia News' es estrictamente un sitio web de noticias informativas sobre la enfermedad. No proporciona consejo médico, diagnóstico, ni tratamiento. Su contenido no pretende ser sustituto de la opinión médica... Siempre, busque el asesoramiento de su Dr. ante cualquier cuestión respecto a la salud... Nunca ignore los consejos médicos, o demore en buscarlos debido a algo que haya leído en este sitio web.

Fuente, en inglés: https://friedreichsataxianews.com/2018/09/11/gene-therapy-approach-in-early-tests-shows-potential-for-raising-frataxin-protein-levels/

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