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Ataxias hereditarias

[Por GeneClinics. Autor: Thomas D Bird, MD]

 

Las atxias Hereditarias (HA) son usualmente de progreso lento y a menudo asociadas con atrofias cereberales, como se ve en los estudios de refeflejo de cerebro.

Los rasgos clínicos y las genéticas moleculares de las ataxias hereditarias están resumidas en las secciones siguientes.

Ataxias cerebelosas autosómicas dominantes (ADCA)

Antes del desarrollo de la clasificación genotípica, a muchos pacientes con ataxias hereditarias les fueron dados diagnóticos como ataxia de Marie o ataxia olivopontocerebelar hereditaria o atrofia cerebelosa-olivary o el más frecuente término genérico "degeneración espinocerebelosa".

Son trece los tipos de ataxias autosómicas dominantes hereditarias para las cuáles la información genética específica se encuentra disponible. Diez son ataxias espinocerebelosas (SCA), una es una forma compleja (DRPLA) y dos son ataxias episódicas (EA) (la categoria SCA9 fue reservada, pero no hay información clínica o genética relativa a este tipo que haya sido publicada). La frecuencia de casos de cada enfermedad dentro de la población en las ataxias cerebelosas autosómicas dominantes (ADCA) es apuntada en la tabla 1. Estos datos estan basados en un estudio comprensivo en USA por Moseley y otros 1998. La frecuencia puede variar entre diferentes regiones y grupos étnicos. Por ejemplo, SCA2 es frecuente en korea y SCA3 es mucho más frecuente en Japón y Alemania que en el Reino Unido [Watanabe y otros 1998, Leggo y otros 1997, Schols y otros 1997]. SCA3 se presentaba originalmente en familias Portuguesas de las Azores y fue llamada enfermedad de Machado-Joseph (MJD). La atrofia Dentatorubral-pallidoluysian (DRPLA) no es tan frecuente en USA pero sí es frecuente en Japón.

Grandes superposiciones se presentan en las características clínicas en diez ataxias (SCA1 - SCA11), todas en términos de edad de comienzo y conclusiones de reconocimientos médicos. Todas tienen andar atáxico. A menudo no pueden ser diferenciadas por estudios clínicos o neuro-imágenes. La tabla 1 señala más o menos algunos aspectos distintivos clínicos para cada tipo [Schols y otros 1997, Nance 1997, Hammans 1996, Klockgether y otros 1998]. Por ejemplo, la presencia temprana de soltánicos y lentos movimientos de los ojos sugieren SCA2; neuropatía axonal sensorial es común en SCA4; ataxia de inicio temprano con un lento curso prolongado es caracteríctico en SCA5; inicio tardío de una ataxia aíslada con un progreso lento sugiere SCA6; perdida visual con retinopatía sugiere SCA7. SCA11 es una ataxia relativamente suave con un tiempo de vida normal reportado en dos familias y vinculados al cromosoma 15q [Worth y otros 1999]. Además de ataxia, DRPLA es a menudo asociada con corea, espasmos, y demencia [Ikeuchi y otros 1995], y con frecuencia es confundida con la enfermedad de Huntington.

Tabla 1. Ataxias Cerebelosas Autosómicas Dominantes: Características Clinicas.

Nombre de la enfermedad

Frecuencia en ADCA

Promedio de inicio (Rango en años)

Promedio de duración (Rango en años)

Rasgos distintivos

(Todas tienen andar atáxico)

SCA1

6%

(5-27)

4° decada

(<10 a >60)

15

(10-28)

Signos piramidales, neuropatía perisférica

SCA2

15%

(13-24)

3° - 4° decada

(<10 a >60)

10

(1-30)

Movimientos lentos de los ojos, neuropatía perisferica,

DTR disminuida, demencia

SCA3

21% (11-36)

4° decada (10-70)

10 (1-20)

Signos piramidales y extrapiramidales; nistagmus;amiotrofía fascial, perdida sensorial

SCA4

Rare

4° - 5° decada

(19-59)

Decadas

Neuropatía sensorial axional

SCA5

Rare

3° - 4° decada

(10-68)

>25

Inicio temprano, curso lento

SCA6

15%

5° - 6° decada

(19-71)

>25

A veces ataxia episódica, progresión muy lenta

SCA7

5%

3! - 4° decada

(1/2 - 60)

20

(1-45; inicio temprano asociado con corta duración)

Perdida de la visión y retinopatía

SCA8

2-5%

39 (18-65)

Lapso de vida normal

Vivaz DTRs y sentido de vibración disminuido

SCA9

Categoría no asignada

---

---

---

SCA10

Raro

36

9

Espasmos ocosionales

SCA11

Raro

30 (15-70)

Lapso de vida normal

Suave, permanece ambulatorio

DRPLA

Raro (USA)

20% (Japon)

8 - 20 ó

40 - 60

Inicio temprano asociado con corta duración

Corea, espasmos (mioclonia), demencia.

EA1

Desconocido

1° decada

(2-15)

Atenuado después de 20

Mioclonias; ataca durante segundos a minutos; ejercicios inducidos; no hay vertigo

EA2

Desconocido

3-52

Crónico

Nistagmus; ataca durante minutos a horas; cambios en la postura; vertigo; más tarde ataxia permanente

ADCA = Ataxia cerebelosa autosómica dominante

SCA = Ataxia Espinocerebelar

DRPLA = Atrofia Dentatorubral-pallidoluysian

EA = Ataxia episódica

DTRs = Deep tendon reflexes

La tabla 2 identifica genes, mutaciones, y la disponibilidad de testeo clínico para estas doce ataxias cerebelosas autosómicas dominantes. SCA1, 2, 3, 6, y 7 y DRPLA son causadas por repeteciones de expansiones trinocleótidas CAG dentro de secuencias codificadas en sus respectivos genes. SCA8 posee una expansión CTG [Koob y otros 1999]. Todos estos desordenes son considerados desordenes de expansión trinucleótida [Paulson & Fischbeck 1996]. Desde el código de región CAG por glutamina, estos desordenes también fueron llamados "polyglutamine disorders". Los análisis de mutación basados en ADN del largo de repetición trinucleótida CAG son sumamente específicos y los diagnósticos sumamente sensitivos para SCA1, 2, 3, 4, 5, 6, y 7 y DRPLA. La extensión normal de la repetición de los alelos CAG y de las extensiones de las enfermedades que causan alelos CAG para cada uno de estos desordenes estan incluidos en la tabla 2. En algunos desordenes, "alelos intermedios", en los cúales el número de repeticiones CAG se superponen entre el rango superior del normal y el rango inferior de lo anormal, están presentes. Estos alelos intermedios pueden resultar de ambos, de la dificultad en el laboratorio en medidas precisas de la dimesión de los alelos o la representación de una biología certera "zona gris" en la cúal el alelo puede o no puede ser asociado con anormalidades fenotípicas. El diagnóstico y el asesoramiento genético de individuos con la amplitud de alelos en un rango intermedio requiere del apoyo de un laboratorio experimentado, médico especialista en genética, y un asesor genético.

La anticipación es observada en todas las ataxias autosómicas dominantes en las cuales ocurre la repetición trinucleótida CAG, con exepción de SCA6. La anticipación se refiere a la edad de início temprano y el aumento de la severidad de la enfermedad en las generaciones subsiguientes en la familia. En estas enfermedades de repeticiones trinucleótidas, la anticipación resulta de la expansión en el número de repeticiones CAG con la transmición del gen en las subsiguientes generaciones. DRPLA y SCA7 tienen particularmente repeticiones CAG inestables [LaSpada 1997, Nance 1997]. En SCA7, la anticipación puede ser tan extrema que en niños con inicio temprano, pueden morir por complicaciones de la enfermedad mucho antes que los padres o que los abuelos presentan síntomas. En todas las ataxias cereberales autosómicas dominantes (excepto SCA8), la expanción de la repetición CAG es más probable que ocurra por transmición paterna del alelo expandido. La anticipación es un tópico significativo en la asesoría genética asintomática de los miembros familiares en riesgo y en el testeo prenatal. Aunque las correlaciones generales existen entre la edad temprana de início y es más severa la enfermedad con un creciente número de repeticiones CAG, la edad de início, severidad de la enfermedad, síntomas específicos, y la velocidad del progreso de la enfermedad son variables y no pueden ser previstos exactamente por la historia familiar o el test basado en ADN. Mientras que la atención había sido enfocada en el fenómeno de anticipación y la repetición de expanción trinucleótida, es importante notar que el número de las repeticiones trinucleótidas puede también mantenerse estable o incluso contraerse cuando es transmitida a las siguientes generaciones.

SCA8 difiere de estos desordenes con repeticiones CAG en que la mayoría de las expanciones CTG ocurren durante la transmición maternal [Koob y otros 1999].

Dos formas de ataxia episódica (EA) son el resultado de mutaciones de los canales iónicos. EA1 es causada por mutanciones en un canal de gen de potasio [Browne y otros 1994] y EA2 por mutaciones en un canal de calcio [Ophoff y otros 1996]. EA2, SCA6, y un tipo de migraña hemiplegia familiar representan mutaciones en el mismo gen de canal de calcio en el cromosoma 19p 13 [Elliott 1997]. EA1 y EA2 no tienen clinicamente testeo de ADN disponible.

Tabla 2. Ataxias Cerebelosas Autosómicas Dominantes: Características Genéticas.

Nombre de la enfermedad

Locus

Gen

Proteina

Normal

CAG#

Anormal* CAG#

Testeo clínico

SCA1

6p23

SCA1

Ataxin 1

6-36

39-83

SCA2

12q24.1

SCA2

Ataxin 2

15-31

34-220

SCA3

14q21

SCA3

SCA3/ MJD1

12-40

55-86

SCA4

16q22.1

SCA4

---

---

---

No

SCA5

11

SCA5

---

---

---

No

SCA6

19p13.1- p13.2

CACNAIA

Alpha 1A

voltage dependent calcium channel

4-16

20-33

SCA7

3p21.1- p12

SCA7

Ataxin 7

4-19

37->300

SCA8

13q21

SCA8

---

(CTG) 16-34

(CTG) 107-140

No

SCA9

Categoria no asignada

 

 

 

 

 

SCA10

22q13

SCA10

---

---

---

No

SCA11

15q14 -q21

 

 

 

 

 

DRPLA

12p

CTG-B37

Atrophin 1

3-36

49-88

EA1

12p13

KCNA-1

KV1.1

---

---

No

EA2

19p13.1- 13.2

CACNAIA

Alpha 1A voltage dependent calcium channel

---

---

No

* Los alelos intermedios que se superponen entre el rango normal y el rango anormal puede ser una cuestión

SCA = Ataxia Espinocerebellar

EA = Ataxia Episodica

DRPLA = Atrofia Dentatorubral-pallidoluysian

Ataxias hereditarias autosómicas recesivas.

La diferencia del diagnóstico de los desordenes autosómicos recesivos que incluyen ataxia es y el lector es referido a revisiones detalladas [Harding 1993, Ylitalo & Hagberg 1988]. La Tabla 3 resume información clínica para cinco desordenes autosómicos recesivos típicos en donde la ataxia es una característica sobresaliente. Estos desordenes son elegidos para indicar el rango del entendimiento genético que actualmente existe respecto a causas de ataxias. La ataxia de Friedreich (FRDA), ataxia Telangiectasia (A-T), y la ataxia con deficiencia de vitamina E (AVED) representan desordenes para los cuáles las mutaciones que causan la enfermedad fueron identificados en genes especificos. La ataxia con deficencia de vitamina E (AVED) es fenotipicamente similar a FRDA, los pacientes con AVED es más probable que tengan titubeo en la cabeza o distonia y menos probable cardiomiopatia. Es especialmente importante hacer el diagnóstico de AVED (a través de la medida de los niveles en la sangre de vitamina E) porque el desorden puede ser tratado con suplementos de vitamina E [Cavalier y otros 1998, Yokota y otos 1997]. El síndrome de Marinesco-Sjögren es un raro desorden en el cuál la ataxia es asociada con retraso mental, catarata, e hipotonía muscular.

Tabla 3. Ejemplos de Ataxias hereditarias autosómicas recesivas: Características clínicas

Nombre de la enfermedad

Frecuencia en la población

inicio (Rango en años)

Duración (años)

Rasgos distintivos

Ataxia de Friedreich

(FRDA)

1-2/50,000

1ra - 2da decada

(4-40)

10 - 30

Hipereflejos,

respuestas de Babinski,

perdida sensorial,

cardiomiopatía

Ataxia- telangiectasia

(A-T)

1/40,000 to

1/100,000

1ra decada

10 - 20

Deficiencia inmunológica Telangiectasia, cancer, inestebilidad cromosomática, incremento de   alpha-fetoprotein

Ataxia con deficiencia de vitamin E

(AVED)

Rara

2-52 años, usualmente <20

Decadas

Similar a FRDA,

titubeo de cabeza (28%)

IOSCA

Rara

(Finlandia)

Infancia

Decadas

Neuropatía perisférica,

atetósis, atrofia óptica, sordera, oftalmoplegia

Marinesco- Sjögren

Rara

Infancia

Decadas

Retraso mental,

cataratas, hypotonia, myopatia

IOSCA = Infantile onset spinocerebellar ataxia [ataxia espinocerebelosa infantil de inicio temprano]

El exámen para el diagnóstico clínico molecular está disponible para FRDA y A-T. FRDA es causada por la expansión de la secuencia trinucleótida GAA en el gen X25. En contraste con las ataxias cereberales autosómicas dominantes causada por la expansión trinucleótida CAG, FRDA no es asociada con anticipación. El diagnóstico para AVED se establece por por niveles bajos en la sangre de la vitamine E.

SCA de inicio infantil (IOSCA) es un raro desorden reportado en Finlandia con un asignamiento específico de cromosomático (10q2.3-q2.4) pero con gen no especifcado [Koskinen y otros 1994, Nikali y otros 1995].

No hay asignación cromosómatica que haya sido reportada para el síndrome de Marinesco-Sjögren [Zimmer y otros 1992].

Tabla 4. Ejemplos de Ataxias autosómicas recesivas hereditarias: Características   genéticas

Nombre de la enfermedad

Locus Cromosomático

Gen

Proteina

Clínico

Ataxia de Friedreich

(FRDA)

9q13-q21

FRDA1

Frataxin

Ataxia - telangiectasia

(A-T)

11q22-q23

ATM

PI3-kinase

Ataxia con deficiencia de vitamin E

(AVED)

8q13

TTPA

Alpha - tocopherol transfer protein

IOSCA*

10q23-q24

?

?

No

Marinesco- Sjögren

?

?

?

No

*IOSCA = Infantile onset spinocerebellar ataxia

Ataxias Hereditarias, X-Linked [ligada al cromosoma X].

Numerosas familias simplemente fueron descriptas con ataxias heredadas en un patrón X-linked. Muchas tienen otras historias clínicas asociadas como espasticidad [Apak y otros 1989], retraso mental [Bertini y otros 1992], sordera [Arts y otros 1993], demencia [Farlow et al 1987], y anemia sideroblastica [Raskind y otros 1991]. Unas pocas familias con ataxia heredada en un patrón X-Linked tienen ataxia elemental [Spira y otros 1979, Lutz y otros 1989].

Ataxias con desordenes mitocondriales.

Una ataxia progresiva es a veces asociada con enfermedades mitocondriales como MERRF (myoclonic epilepsy with ragged red fibers y NARP (neuropatía, ataxia, y retinitis pigmentosa) [DiMauro & Bonilla 1997].

Los desordenes mitocondriales son usualmente asociados con manifestaciones clínicas adicionales. como espasmos, sordera, diabetes, cardiomiopatía, retinopatía y pequeña estatura.

Ataxia esporádica.

El término de esporádico se refiere a la instancia en la cuál solamente un miembro familiar tiene el desorden. Los casos esporádicos de ataxia progresiva relativamente de acaecimiento común. Una pequeña proporción de este tipo de casos (2 - 5%) prueban ser ataxias cereberales autosómicas dominantes en base a una nueva mutación, paternidad falsa. [Moseley y otros 1998]. Otros casos prueban tener causas atípicas de ataxia autosómica recesiva de Friedreich o una no diagnosticada ataxia hareditaria X-Linked. Otras causas de ataxia recesivas autosómicas, como ataxia - telangiectasia, ataxia con deficencia de vitamina E, y desordenes metabólicos y de almacenamientos lípidos como crónicos y formas de inicio adulto de GM2 gangliosidoses, también deben ser considerados. Algunos casos esporádicos de ataxia probaron tener una causa adquirida no genética.

Comentarios   

 
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