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Revisión examina la investigación actual en biomarcadores de ataxia de Friedreich


Los biomarcadores para la ataxia de Friedreich pueden provenir de mediciones de los niveles de frataxina en los glóbulos rojos y de la producción de energía celular en las pantorrillas, de métodos de imagen en el sistema nervioso y el corazón, así como marcadores del deterioro de las células nerviosas... La investigación: "Estado actual de la investigación de biomarcadores para la ataxia de Friedreich: un informe de la reunión de biomarcadores FARA 2018", ha sido publicado en la revista 'Future Science OA'.

Los ensayos clínicos realizados hasta la fecha en ataxia de Friedreich han estado utilizando escalas clínicas para medir la progresión de la enfermedad. Sin embargo, se han realizado durante un período de menos de un año, lo cual se ha encontrado insuficiente para detectar beneficios significativos de terapias potenciales en la progresión de la enfermedad.

Tener biomarcadores de ataxia de Friedreich puede ayudar a encontrar candidatos para el tratamiento que probablemente pudieran ser efectivos, y luego probarse en estudios más largos y costosos. La Reunión de biomarcadores de ataxia de Friedreich de 2018 tuvo como objetivo revisar dónde se encuentra el desarrollo de biomarcadores y determinar los próximos pasos en el desarrollo de los mismos.

Una estrategia terapéutica actual es aumentar los niveles de proteína frataxina, que son más bajos en estos pacientes. Un nuevo ensayo para medir isoformas activas y maduras (variantes de frataxina) puede presentar una manera de evaluar el efecto de tales tratamientos... El método, presentado por el profesor Ian Blair, de la Universidad de Pensilvania , pretende superar las limitaciones en la cuantificación de los niveles de frataxina en sangre, al centrarse en una variante llamada isoforma E, producida en eritrocitos (glóbulos rojos).

En los controles no afectados, esta isoforma se encuentra tres veces superior a los niveles en eritrocitos que la proteína frataxina normal en otras células sanguíneas. Es importante destacar que el equipo encontró que los pacientes tienen una reducción en la isoforma E de más del 70%, lo que, según los investigadores, podría ser "un biomarcador útil en estudios de terapias de regulación de la frataxina". Aunque todavía requiere validación, el ensayo puede ser adecuado para mediciones en biopsias musculares.

Los inhibidores de la histona desacetilasa (HDACi) han sido desarrollados para elevar los niveles de frataxina, pero los estudios han sugerido que su éxito puede depender de un equilibrio entre cambios epigenéticos, en referencia a alteraciones en la expresión génica, en lugar de en el propio gen FXN. Un equipo del Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad de Oklahoma encontró que el grado de metilación, un tipo de cambio epigenético, que consiste en la adición de grupos químicos metílicos en un sitio clave, puede predecir la capacidad de reactivar la expresión del gen FXN.

Presentado por el Dr. Sanjay Bidichandani, los primeros datos en 48 pacientes revelaron que una menor metilación se correlaciona con una mayor respuesta al tratamiento con HDACi, y por lo tanto puede ser un biomarcador eficaz para predecir quiénes responderán a tales terapias.

A su vez, investigadores de la Universidad de Alabama, en Birmingham, han estado utilizando detección de proteínas a gran escala para estudiar cambios potenciales en las células llamadas fibroblastos y en el suero de pacientes. Una de las proteínas encontrada en niveles elevados en estos pacientes fue la enzima ALDH1A3, que se correlacionó con la presencia o ausencia de cardiomiopatía (enfermedad del músculo cardíaco).

También relacionado con las complicaciones cardíacas en esta población de pacientes, un grupo en el IGBMC, en Estrasburgo, Francia, encontró niveles más altos de los genes Gdf15 y Fgf21 en el tejido cardíaco de ratones, pero hasta la fecha los estudios no han encontrado cambios similares en humanos.

El trabajo en el Hospital de Niños de Filadelfia se ha centrado en cambios metabólicos en las células debido a los niveles más bajos de frataxina. Los experimentos en adultos y adolescentes con utilizaron una técnica llamada transferencia de saturación de intercambio químico de creatina (CrCEST) para medir la producción de energía en las células musculares de la pantorrilla. En última instancia, los resultados sugirieron que esto podría convertirse en un biomarcador longitudinal de la capacidad muscular.

El mismo grupo también realizó la prueba de tolerancia oral a la glucosa en esta población de pacientes. Reveló que las personas con la enfermedad, pero sin diabetes mellitus, tienen un mayor nivel de glucosa en ayunas, una mayor producción de insulina y un aumento prolongado de los niveles de lactato después de la carga de glucosa, en comparación con los controles.

Otro enfoque utilizado actualmente en la investigación de biomarcadores para la enfermedad es la neuroimagen. Además de los cambios bioquímicos, estudios en la Universidad de Minnesota encontraron cambios estructurales en las médulas espinales cervicales de los pacientes. Tanto en la médula espinal como en el cerebro, los experimentos mostraron además una menor densidad y diámetro de las fibras nerviosas, así como una reducción de la mielina (la capa aislante de las fibras nerviosas) en la materia blanca. Varias de las mediciones de imágenes se correlacionaron con el grado de gravedad de la enfermedad.

La cadena ligera de neurofilamento sérico (sNfL, por sus siglas en inglés), una proteína liberada por las células nerviosas tras el daño, se ha propuesto como un biomarcador de la esclerosis múltiple y la atrofia muscular espinal. Dos estudios sugirieron que también podría ser útil en la ataxia de Friedreich, ya que los pacientes tenían niveles más altos de sNfL en la sangre que los controles. Medidas como las pruebas sensoriales cuantitativas, también presentadas en la reunión, mostraron el potencial para detectar cambios en la función neurológica, pero su aplicabilidad en un ensayo clínico aún no se ha demostrado.

Los biomarcadores cardíacos fueron objeto de seis presentaciones, que incluyeron tecnologías de imagenología y biomarcadores séricos. Uno de estos estudios revisó la resonancia magnética cardíaca (RMN), una técnica factible en la mayoría de los pacientes que proporciona datos sobre la función cardíaca, la estructura y el volumen. Ya se ha utilizado en Brasil para mostrar que en los pacientes aumenta la masa del ventrículo izquierdo, así como las fibras más grandes en el músculo cardíaco, asociadas a una peor función neurológica.

Científicos de la Universidad de Florida también utilizaron resonancia magnética magnética y desarrollaron una estrategia llamada Cine-Balanced Steady State Free Precession que mostraba un vínculo entre la fibrosis temprana (cicatrización) en el corazón y el resultado cardíaco a lo largo del tiempo, incluso en pacientes que actualmente no presentan síntomas... Investigadores de BioMarin Pharmaceutical, con sede en California, encontraron que los pacientes tienen niveles elevados de troponina cardíaca, un marcador bien establecido de daño cardíaco.

Además de los marcadores de imagen y bioquímicos, los experimentos en la Melbourne School of Health Sciences, de Australia, revelaron que la disfonía (dificultad para hablar), así como medidas como la velocidad del habla, duración y pausas durante la lectura de párrafos se correlacionan con la función neurológica en los pacientes.

"El desarrollo de biomarcadores para la ataxia de Friedreich está progresando rápidamente en varios frentes", dijeron los investigadores. “En los próximos 10 años, anticipamos que muchas terapias adicionales llegarán a la clínica, y el uso de estos biomarcadores permitirá ensayos más rápidos que darán respuestas informativas sobre si continuar el desarrollo de la terapia. Es un momento emocionante para el desarrollo de fármacos".

Aclaración: 'Friedreich's Ataxia News' es estrictamente un sitio web de noticias informativas sobre la enfermedad. No proporciona consejo médico, diagnóstico, ni tratamiento. Su contenido no pretende ser sustituto de la opinión médica... Siempre, busque el asesoramiento de su Dr. ante cualquier cuestión respecto a la salud... Nunca ignore los consejos médicos, o demore en buscarlos debido a algo que haya leído en este sitio web.

Fuente, en inglés: https://friedreichsataxianews.com/2019/07/18/review-looks-at-current-research-into-friedreichs-ataxia-biomarkers/

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