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Una mutación que ocurre naturalmente en la proteína ISCU2 podría evitar los efectos de la pérdida de frataxina, sugiere un estudio inicial

 

La ataxia de Friedreich es causada por una gran expansión de una pequeña secuencia de ADN, la repetición del trinucleótido GAA, dentro del gen FXN , que brinda instrucciones para la producción de proteína frataxina. El segmento GAA se repite anormalmente 66 a más de 1.000 veces , lo que interrumpe la secuencia de codificación del gen y reduce en gran medida los niveles de frataxina funcional en las células.

Aunque no está completamente claro cómo esto conduce a la ataxia de Friedreich, la escasez de frataxina activa parece afectar la actividad de las proteínas que contienen grupos de hierro-azufre (Fe-S) . Estas proteínas son particularmente importantes en el proceso de producción de energía en las mitocondrias, o en las "plantas de energía" de las células.

En los seres humanos, la adición de grupos de hierro-azufre a las proteínas depende de la actividad de la frataxina, que se une y activa la maquinaria celular responsable de la producción de dichos grupos.

Con un modelo de levadura ( Saccharomyces cerevisiae ) ampliamente utilizado en la investigación, un equipo de la Universidad de Texas A&M encontró que una mutación en el gen ISCU2 podría " desviarse " y rescatar a las células de la pérdida de frataxina.

ISCU2 codifica una proteína de ensamblaje de agrupación de hierro-azufre y participa directamente en la formación de agrupaciones de hierro-azufre. Se sabe que esta proteína trabaja junto con la frataxina para estimular ese proceso químico.

Cuando se encontró que la proteína ISCU2 normal en la levadura fue reemplazada por una versión mutada que llevaba la variante M140I (que se encuentra naturalmente en los humanos), el proceso de ensamblaje del grupo Fe-S ocurrió mucho más rápido, según el equipo. La variante aceleró la tasa de carga de Fe-S en proteínas, sumando el mismo efecto producido por la frataxina.

Esto sugirió que ISCU2 estaba acelerando la producción de los grupos en un paso diferente de la vía en comparación con la frataxina. Un análisis adicional reveló que, a diferencia de la frataxina, la variante de ISCU2 aceleraba no la producción de grupos de Fe-S sino su transferencia a proteínas.

"Juntos, estos resultados revelan un mecanismo inesperado", escribieron los investigadores, agregando que "la variante humana ISCU2-M140I puede superar la pérdida de la función FXN".

Este estudio proporciona información sobre posibles "estrategias para superar la pérdida de FXN celular que pueden ser relevantes para el desarrollo de terapias para la ataxia de Friedreich ", afirmaron.

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