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La omaveloxolona, mejora la función neurológica en pacientes con ataxia de Friedreich, muestra un ensayo de fase 2


Un tratamiento de 12 semanas con la terapia de investigación omaveloxolona mejoró la función neurológica y fue seguro y bien tolerado por los pacientes con ataxia de Friedreich en un ensayo clínico de Fase 2.

El estudio: “Safety, pharmacodynamics, and potential benefit of omaveloxolone in Friedreich ataxia” (Seguridad, farmacodinámica y beneficio potencial de la omaveloxolona en la ataxia de Friedreich), ha sido publicado en la revista 'Annals of Clinical and Translational Neurology'.

La ataxia de Friedreich es causada por mutaciones en el gen FXN, lo cual reduce la producción de proteína frataxina... Las células derivadas de pacientes han mostrado activación suprimida de una proteína llamada Nrf2, lo cual podría contribuir al estrés oxidativo, a la disfunción mitocondrial, y a una menor producción de ATP (energía de las células).

La Omaveloxolona está siendo desarrollada por 'Reata Pharmaceuticals' y 'AbbVie', y tiene designación de medicamento huérfano en la Unión Europea y en Estados Unidos. Es un activador de Nrf2 que previene la ubiquitinación de Nrf2 (etiquetado con ubiquitina, marcando la proteína a destruir). Por tanto, aumenta sus niveles.

Estudios previos en células de pacientes con ataxia de Friedreich revelaron que la activación de Nrf2 aumenta la función mitocondrial de manera dependiente de la dosis, al tiempo que aumenta los niveles de agentes antioxidantes, y bloquea la inflamación... Sin embargo, a concentraciones más altas, este efecto en la función mitocondrial disminuye, asociándolo con pérdida de viabilidad celular.

El equipo realizó un estudio de fase 2, internacional, aleatorizado, y a doble ciego (NCT02255435), denominado MOXIe, para evaluar la seguridad, eficacia de la omaveloxolona (su absorción, distribución, metabolismo, y excreción en el cuerpo), y la farmacodinámica (sus efectos, y mecanismo de acción).

En general, este ensayo, patrocinado por 'Reata', en colaboración con 'AbbVie', y 'Research Alliance Friedreich's Ataxia' (FARA), pretendía determinar si la omaveloxolona (RTA 408) puede ser un candidato terapéutico adecuado para mayor desarrollo en la ataxia de Friedreich.

En total, 69 pacientes (37 de ellos mujeres) con una edad promedio 25,6 años, fueron incluidos en la primera parte del estudio. La edad de inicio de la ataxia de Friedreich fue, de media, los 15,3 años. Cabe destacar que el 90% de los pacientes aún podía caminar.

Los participantes recibieron dosis crecientes de omaveloxolona (52 pacientes), o placebo (17) por vía oral una vez al día durante 12 semanas. El tratamiento potencial se administró a niveles de dosis de 2,5 a 300 mg / día en subgrupos de ocho pacientes cada uno, con el objetivo de definir las dosis adecuadas para la parte dos del ensayo.

Se utilizaron múltiples evaluaciones clínicas de las funciones muscular y neurológica, incluyendo: trabajo durante las pruebas de ejercicio con una bicicleta estática, habilidades neurológicas evaluadas según la escala de clasificación de ataxia de Friedreich modificada (mFARS), prueba de caminata de 25 pies cronometrada para observar la movilidad y función de las piernas, prueba de encaje de clavijas en nueve agujeros para evaluar la función de las extremidades superiores, visión, calidad de vida relacionada con la salud, y pruebas de laboratorio de seguridad y bioquímica.

En línea con los resultados informados anteriormente, el tratamiento con omaveloxolona fue bien tolerado, con eventos adversos (efectos secundarios), más comúnmente infecciones del tracto respiratorio superior (40% de las dosis) y cefaleas (17%), que generalmente fueron leves. Sólo un paciente suspendió el tratamiento, debido a una erupción cutánea.

Se encontraron cambios farmacodinámicos óptimos a dosis de 80 y 160 mg / día, como lo reflejan los objetivos de la proteína Nrf2 como la ferritina, la enzima aspartato-amino-transferasa, que puede reflejar mejoras en el metabolismo de la glucosa, y disminuyó las alteraciones metabólicas en las plaquetas, según el equipo investigador.

Además, como se informó anteriormente, no se observaron cambios significativos en el rendimiento en las pruebas de ejercicio máximo. Los resultados del tiempo de prueba de clavija de nueve orificios, la prueba de caminata cronometrada de 25 pies, y la prueba de agudeza visual de bajo contraste, tampoco revelaron diferencias en comparación con la línea base.

Sin embargo, a 160 mg / día, la omaveloxolona mejoró las puntuaciones de la escala mFARS en 3,8 puntos en comparación con el inicio del estudio, y en 2,3 puntos frente al grupo placebo. Este beneficio fue mejor a las 12 semanas y mayor en los 37 pacientes sin deformidad neuromuscular de los pies ('pes cavus', como lo demuestra una mejora de 6,0 puntos desde el inicio y un beneficio de 4,4 puntos, versus placebo. Este subconjunto de pacientes también mostró mayores mejoras en la prueba de caminata cronometrada de 25 pies, y en las pruebas de ejercicio, en comparación con el grupo placebo.

En general, el "tratamiento de pacientes de ataxia de Friedreich con omaveloxolona en el nivel óptimo de dosis 160 mg / día parece mejorar la función neurológica", escribieron los científicos. "Aunque el efecto de la omaveloxolona en estudios a más largo plazo debe probarse y el mecanismo de acción debe identificarse mejor, el presente estudio proporciona un fundamento sólido para ver con optimismo estudios futuros", agregaron.

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Aclaración: 'Friedreich's Ataxia News' es estrictamente un sitio web de noticias informativas sobre la enfermedad. No proporciona consejo médico, diagnóstico, ni tratamiento. Su contenido no pretende ser sustituto de la opinión médica... Siempre, busque el asesoramiento de su Dr. ante cualquier cuestión respecto a la salud... Nunca ignore los consejos médicos, o demore en buscarlos debido a algo que haya leído en este sitio web.

Fuente, en inglés: https://friedreichsataxianews.com/2019/01/31/omaveloxolone-safe-improves-neurological-function-fa-friedreichs-ataxia/

(Traducción al español de Miguel-A. Cibrián).

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