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Inhibidores HDAC una opción de tratamiento prometedora en Ataxia de Friedreich, sugieren los investigadores

Un tipo de compuesto, llamado inhibidores HDAC, son prometedores como terapia para la Ataxia de Friedreich, según dos investigadores del Instituto de Investigación Scripps, en California... Sin embargo, los actuales candidatos de fármacos necesitan ser mejorados para que su uso sea adecuado en una condición crónica como la citada enfermedad.

En el estudio: “Translating HDAC inhibitors in Friedreich's ataxia”, el dúo de investigadores revisó los estudios disponibles que demuestran que las mutaciones genéticas causantes de la enfermedad previenen la "lectura" del gen Frataxín... Los inhibidores HDAC potencialmente podrían superar este silenciamiento... El trabajo ha sido publicado en la revista 'Expert Opinion on Orphan Drugs'.

La mutación genética más frecuente en la Ataxia de Friedreich consiste en repeticiones de una secuencia de bases, GAA, en el ADN. La mutación no reside en la parte del gen que codifica la proteína frataxina. En su lugar, numerosos estudios muestran que las repeticiones de bases GAA activan modificaciones que impiden que el gen sea activo.

Tales cambios incluyen mecanismo epigenético -un sistema celular basado en marcar un gen con moléculas asegurando a la maquinaria productora de proteínas no leer el gen para producir una proteína.

Las mutaciones también provocan cambios en la forma en que el ADN se pliega en una estructura tridimensional, y cómo se empaqueta en la estructura densa conocida como cromatina. Una estructura de cromatina más densa también impide que un gen sea activo.

Los inhibidores HDAC (histona deacetilasa) son pequeñas moléculas que entran en el núcleo celular, y desespesan la cromatina... Los seres humanos tienen 18 enzimas HDAC, y los inhibidores desarrollados contra ellas pertenecen a varias clases químicas.

Ambos investigadores -Dra. Elisabetta Soragni y Dr. Joel M. Gottesfeld- habían examinado previamente inhibidores HDAC que pudieran activar el gen Frataxín en células cultivadas en laboratorio derivadas de pacientes. Identificaron un tipo de compuesto que tuvo éxito en la tarea, llamado 2-aminobenzamidas. El compuesto también fue efectivo en modelos murinos de la enfermedad.

Otros investigadores también han identificado, de clase III HDAC, el inhibidor nicotinamida (vitamina B3) como eficaz en la activación del gen Frataxín.

Dado que los bloqueadores HDAC impactan en la transcripción de genes también en otros genes, los efectos secundarios potenciales son una preocupación importante... Una visión general mostró que los HDACs, pertenecientes a la clase de 2-aminobenzamida, desencadenan cambios menores en la expresión génica de otros genes... Experimentos con animales también confirman la seguridad de esta clase de fármacos.

Hasta el momento, un ensayo clínico ha estudiado los efectos de un inhibidor HDAC perteneciente a la clase 2-aminobenzamida, y otro, centrado en la nicotinamida, en pacientes con Ataxia de Friedreich.

Un pequeño estudio, de Fase 1b, en 20 pacientes, encontró que el compuesto aumentó el ARNm de la frataxina en 19 de los 20 pacientes. Los niveles de proteína no se incrementaron estadísticamente, probablemente debido a un corto período de tratamiento. El fármaco no desencadenó ningún evento adverso.

Mientras el estudio con nicotinamida también mostró aumentos en los niveles de proteína frataxina, altas dosis de esta vitamina provocaron náuseas en todos los pacientes y vómitos en la mitad de quienes recibieron las dosis más altas. Teniendo en cuenta que la nicotinamida no es selectiva, los efectos secundarios no fueron sorprendentes.

Pero el compuesto de 2-aminobenzamida usado en el ensayo tampoco es óptimo para el tratamiento de la Ataxia de Friedreich: No entra en el cerebro en cantidades suficientes, y la descomposición de la substancia en el cuerpo da lugar a metabolitos potencialmente tóxicos o cancerígenos... Por tanto, son necesarias modificaciones del compuesto antes de que pueda tener lugar el desarrollo clínico adicional... No obstante, ambos investigadores concluyeron que las 2-aminobenzamidas son la clase de inhibidores HDAC que muestran la mayor promesa para el desarrollo de tratamiento en Ataxia de Friedreich.

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