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Inhibidores de la HDAC en estudio como nuevo tratamiento de la Ataxia de Friedreich

(Traducción al español de Miguel-A. Cibrián).

 Inhibidores de la histona desacetilasa 2-aminobenzamida (HDAC) han sido propuestos como un nuevo tratamiento para la Ataxia de Friedreich. La aplicación de inhibidores de HDAC a células neuronales derivadas de células madre inducidas-pluripotentes de pacientes con Ataxia de Friedreich, resulta en un aumento de la expresión de transcripción ARNm y de la proteína frataxina.

Un grupo de investigadores del 'The Scripps Research Institute', en La Jolla, California, interesado en el mecanismo de acción de los inhibidores de HDAC, realizó el estudio titulado "Mechanism of Action of 2-Aminobenzamide HDAC Inhibitors in Reversing Gene Silencing in Friedreich's Ataxia", publicado en 'Frontiers in Neurology'.

"Sólo los compuestos dirigidos clase HDAC I, 1 y 3, están activos en el aumento FXN mRNA en células neuronales", escribió la autora principal, Dra. Elisabetta Soragni, del Departamento de Biología Celular y Molecular. "Nuestros resultados arrojan luz sobre el mecanismo por el cual los inhibidores de HDAC aumentan los niveles de mRNA FXN en las células neuronales modelo Ataxia de Friedreich".

Los tejidos no neuronales también se ven afectados por la deficiencia de frataxina, pero las señas de identidad de la Ataxia de Friedreich son neuronales por naturaleza. Dentro del sistema nervioso, las células en los ganglios de la raíz dorsal y en el núcleo dentado del cerebelo se ven afectadas por las disminuciones de la función mitocondrial y de la actividad enzimática.

La causa raíz genética de la Ataxia de Friedreich es una expansión de repetición GAA-TTC en el gen que codifica la proteína frataxina. Los investigadores creen que el incremento de metilación del ADN, disminuye la acetilación de histonas... y el aumento de histonas "trimethylation" (¿tri-metilación?), contribuye al error en la producción de frataxina... y éstos serían todos los cambios epigenéticos.

En consecuencia, en el laboratorio de la Dra. Elisabetta Soragni y del Dr. Joel M. Gottesfeld (investigador principal), un equipo de investigación proyectó inhibidores de HDAC, linfoblastos, patentados para la Ataxia de Friedreich: un tipo de linfocitos activados.

Esta molécula actúa, en primer lugar, sobre los linfocitos para aumentar la acetilación de genes, lo que lleva a un aumento de la expresión del gen de la frataxina. 4b ha sido, posteriormente, caracterizado a fondo por sus acciones en las neuronas de Ataxia de Friedreich.

El principal mensaje a extraer de este estudio es que el inhibidor de pequeña molécula HDAC parece actuar específicamente sobre las HDAC, enzimas 1 y 3, y tiene un lento mecanismo de acción "on/off" (apagado/encendido). Se requiere para el inhibidor tener un largo tiempo de residencia en su enzima diana.

"Nuestros resultados, actuales y recientes, proporcionan una prueba de concepto de que las células neuronales derivadas de pacientes pueden ser una herramienta de evaluación cuantitativa para el desarrollo de una terapia epigenética para la Ataxia de Friedreich", escribió la Dra. Soragni... Sin embargo, reconoció que su inhibidor de pequeña molécula en cuestión no puede tratar adecuadamente la Ataxia de Friedreich, ya que no puede superar eficazmente la barrera hematoencefálica y se metaboliza en productos potencialmente peligrosos.

Alteraciones químicas adicionales, pueden mejorar las características de esta molécula. Y se utilizarán en futuros estudios preclínicos para probar su eficacia.

Maureen Newman es investigadora de profesión, y aporta su conocimiento de laboratorio a 'BioNews Texas'. Actualmente, está realizando un doctorado en la Universidad de Rochester, y su carrera va encaminada hacia la investigación en biomateriales para la administración de fármacos y medicina regenerativa. Es parte integral del laboratorio del Dr. Danielle Benoit, donde está investigando terapias óseas para el tratamiento de la osteoporosis. Es columnista en 'ciencia e investigación' de 'BioNews Texas'.

Fuente original: http://friedreichsataxianews.com/2015/04/02/hdac-inhibitors-studied-as-novel-friedreichs-ataxia-treatment/.

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