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Ataxia Espinocereberal tipo 6 [SCA-6]

Autor: Christopher M. Gomez, MD, PhD.

 

Resumen

Características de la enfermedad: La ataxia de espinocereberal tipo 6 (SCA6) se caracteriza por ataxia cerebelar de progreso lento con inicio en la adultez, disartría y nistagmus.

Diagnóstico | estudio: El diagnóstico de SCA6 depende del estudio basado en ADN para descubrir expansiones de repeticiones trinucleótidas anormales CAG en el gen CACNA1A (locus cromosomático 19p13). Tal estudio detecta más del 99% de los casos y está clínicamente disponible. Los individuos afectados tienen de 21 a 33 repeticiones CAG. Las personas con 20 repeticiones CAG pueden padecer ataxia episódica.

Asesoramiento genético: SCA6 se hereda de manera autosómica dominante. Es necesario confirmar el diagnóstico de una persona afectada usando el estudio basado en ADN del gen CACNA1A para evaluar el tamaño de la repetición trinucleótida CAG como parte del asesoramiento genético y estudiar a los miembros familiares asintomáticos en riesgo.

Diagnóstico clínico

Las manifestaciones fenotípicas de SCA6 no son específicas, y de esta manera, el diagnóstico de SCA6 se apoya en el exámen genético molecular.

Gen: CACNA1A es el único gen conocido asociado a SCA6.

Una repetición polimórfica CAG en el exón 47 del gen CACNA1A es inestable y se expande en los individuos con SCA6.

  • Rango de las repeticiones normales: 18 o menos repeticiones CAG [Shizuka y otros 1998].
  • Rango de las repeticiones intermedias: 19 repeticiones CAG. La importancia clínica de los alelos con 19 repeticiones CAG es incierta. La expansión meiótica de un alelo con 19 repeticiones CAG en el rango patológico conocido ha sido documentada [Mariotti y otros 2001, Shimazaki y otros2001]; en este caso, el alelo es considerado un "alelo intermedio" (es decir, no provoca le enfermedad pero predispone a la expansión al rango anormal). Los alelos con 19 repeticiones CAG también se han documentado en:
  1. oLos individuos asintomáticos mayores [Ishikawa y otros 1997, Mariotti y otros 2001].
  2. oUn individuo con rasgos atípicos de SCA6 [Katayama y otros 2000].  
  3. oUn individuo atáxico homocigoto con 19 repeticiones CAG [Mariotti y otros 2001].
  • Rango Anormal de las repeticiones: De 20 a 33 repeticiones CAG [Jodice y otros 1997; Yabe y otros 1998]. Los individuos asintomáticos que llevan una expansión de (CAG)20 o mayor se espera que desarrollen los síntomas en algún momento en su vida. El promedio de repeticiones CAG que tiene el alelo que causa la enfermedad es de 22.

Estudios utilizados:

  • Estudio de diagnóstico.
  • Estudio de predicción.
  • Estudio prenatal.

Métodos de estudio:

  • Análisis de repetición trinucleótida: El estudio genético molecular para determinar el tamaño de la repetición trinucleótida CAG en el gen CACNA1A está disponible en base clínica. La prueba descubre más del 99% de los casos y es casi 100% específica. La presencia de un alelo que causa la enfermedad es suficiente para el diagnóstico.
  • ADN Directo: El estudio para detectar faltas en las mutaciones CACNA1A asociadas con el fenotipo de SCA6 está disponible en etapa de investigación. Las mutaciones en falta de CACNA1A son una causa inusual de SCA6, pero se ha informado una familia con aspectos clínicos de SCA6 y un número normal de repeticiones CAG [Yue y otros 1997].

Tabla 1: Estudio para establecer el diagnóstico molecular en SCA6

Método de estudio

Mutación detectada

Proporción de detección de la mutación

Disponibilidad del Test

Análisis de repeticiones trinucleótidas

Expansión de repeticiones CAG en el gen CACNA1A  

99%

Clínico

ADN directo

G293R mutación del gen CACNA1A

Raro

En búsqueda

Desordenes genéticamente relacionados

Otros desordenes causados genéticamente por el gen CACNA1A son:

  • Ataxia de herencia dominantemente debido a la mutación en falta de G293R. Este desorden es similar a SCA6, pero tiene una presentación clínica más severa [Yue y otros 1997].
  • Ataxia episódica tipo 2 (EA2): La causa de EA2 es se debe a mutaciones de CACNA1A que predicen un truncamiento de la proteína, enlace anormal o mutaciones en falta. Empieza frecuentemente en la niñez o la adolescencia temprana y se caracteriza por la ataxia, vértigo y náusea. Pueden asociarse los ataques con disartría, diplopía, zumbidos en los oídos, distonía, hemiplejía y dolor de cabeza. Entre los ataques, los pacientes pueden ser inicialmente normales pero en el futuro pueden desarrollar resultados del interictal que pueden incluir nistagmo y ataxia. Después de años de ataxia episódica, puede manifestarse una condición de ataxia del interictal indistinguible de SCA6 [Griggs & Nutt 1995, Ophoff y otros 1996, Baloh y otros 1997].
  • Migraña familiar hemipléjica (FHM): FHM es una condición autosómica dominante con una penetrancia estimada en 80 - 90% [Montagna 2000]. Existen dos tipos clínicos: FHM puro (encontrado en el 80% de las familias) en que el examen del interictal es normal en todos los miembros familiares y FHM con síntomas cereberales permanentes (encontrado en el 20% de las familias) en que algunos miembros familiares desarrollan nistagmus del interictal y/o ataxia.  FHM es genéticamente heterogénea. Aproximadamente el 50% de las familias con FHM, incluyendo todos aquéllos con síntomas cereberales permanentes, tienen mutaciones en falta en el gen CACNA1A [Ophoff y otros 1996, Battistini y otros1999, Ducros y otros 1999, Friend y otros 1999, Gardner y otros 1999]. En otras familias, el locus de FHM se ha mapeado en 1q21-q23 [Ducros y otros 1997] y 1q31 [Gardner y otros 1997]. FHM se caracteriza por un aura de hemiplejía que siempre es asociada con por lo menos un otro síntoma de aura como la hemianopsia (cequera de medico campo visual), déficit hemisensorial y afasia. El aura es seguido por un moderado a severo dolor de cabeza. En familias afectadas por FHM con los síntomas cereberales permanentes, algunos individuos tienen nystagmus y/o ataxia cerebelosa en el período interictal [Ducros y otros 2001]. En años recientes el fenotipo de esta condición se ha reconocido en ser más ancho de lo que originalmento se pensó y ahora incluye coma y convulsiones [Terwindt y otros 1996].También se ha observado que el dolor de cabeza moderado y la angiografía pueden provocar ataques de migraña o coma. Recientemente, la demora del trauma provocado por el edema cerebral ha sido asociado con una mutación en falta en el gen CACNA1A [Kors y otros 2001]. El edema cerebral demorado se ve principalmente en los niños y adolescentes que sostienen el trauma de cabeza moderado, tienen un período lúcido y como consecuencia desarrollan inflamción cerebral irresistible [Snoek y otros 1984, McCrory & Berkovic 1998]. Una mutación en falta S218L se identificó en tres individuos con edema cerebral demorado. Dos de los individuos vinieron de familias con FHM y el tercero era la hija de un paciente que tenía la migraña hemipléjica esporádica [Kors y otros 2001].

A pesar de sus fenotipos bien descriptos, existe una superposición clínica entre EA2, FHM, y SCA6:

  • En una familia con EA2, los miembros afectados también tenían hemiplejía, y un miembro afectado tenía migraña durante los episodios de ataxia [Jen y otros 1999].
  • Existe una similitud clínica entre EA2 y SCA6. Los pacientes con SCA6 pueden presentar ataxia episódica. En un estudio, hasta un 33% de los pacientes con 21 o más repeticiones CAG en el gen CACNA1A tenían suficientes rasgos episódicos evidentes como para garantizar el diagnóstico de EA2 [Geschwind y otros 1997]. En otra familia con una expansión de repeticiones CAG, algunos miembros tenían ataxia episódica y otros tenían ataxia progresiva; en todos los miembros afectados el alelo expandido tenía 23 repeticiones CAG [Jodice y otros 1997].

Descripción clínica

La edad de inicio va de los 19 y 71 años. El término medio de la edad de inicio es entre los 43 y 52 años. La edad de inicio y el cuadro clínico varían aún dentro de la misma familia, con hermanos consanguíneos que tienen la misma mutación difieren en la edad de inicio tanto como 12 años y, al menos inicialmente, un curso episódico [Jodice y otros 1997, Gomez y otros 1997].

Los síntomas iniciales son marcha inestable, tropiezos y falta de equilibrio en el 90% de los casos, los casos restantes manifiestan disartría. Los síntomas progresan lentamente y eventualmente todos los pacientes desarrollan marcha atáxica, incoordinación de los miembros superiores, temblores intencionales, y disartria. La diplopía ocurre en el 50% de los casos. Otros pacientes experimentan problemas visuales relacionados con la dificultad de fijar los objetos en movimiento, así como también nistagmo horizontal (70 - 100%) y nistagmo vertical (65 - 83%). La disfagia y los sofocos son comunes. Hiperreflexia y repuesta de los músculos plantares ocurre en el 40 al 50% de los pacientes. Signos de los ganglios basales, como la distonía y blefarespamos, se pueden notar en un 25% de los casos. Las capacidades mentales están generalmente preservadas, pero el 10% de los casos tienen demencia. Los pacientes con SCA6 tienen quejas sensoriales, piernas inquietas, rigidez, migraña, disturbios visuales primarios, o atrofia muscular. El tiempo de vida es normal.

Embarazo: Se ha notado que la severidad de la enfermedad puede incrementarse durante el embarazo. Ningún efecto en la viabilidad del feto se ha informado.

Anticipación: No ocurre anticipación en SCA6.

Neuropatología: Estudios neuropatológicos en los pacientes con SCA6 han demostrado o una degeneración en las células de Purkinje o una degeneración combinada de las células de Purkinje y las células del gránulo [Subramony y otros 1996, Gómez y otros 1997, Sasaki y otros 1998].

Correlaciones entre Genotipo - fenotipo

El individuo estudiado

  • Heterocigotos: Mientras que la edad de inicio de los síntomas de SCA6 se relacionan holgadamente con la longitud de la expansión de las repeticiones CAG, el mismo rango de ancho de inicio ha sido advertido para los individuos con 22 repeticiones CAG, el alelo más común asociado a la enfermedad [Gómez y otros 1997, Schols y otros 1998]. En los pocos pacientes con (CAG) 30 o (CAG) 33, el inicio ha sido más tarde que en los pacientes con (CAG) 22 y (CAG) 23 [Matsuyama y otros 1997].
  • Homocigotos: Al menos siete pacientes quienes eran homocigotos para una expansión anormal en el gen CACNA1A, han sido reportados [Matsuyama y otros 1997, Ikeuchi y otros 1997, Geschwind y otros 1997, Takiyama y otros 1998]. En tres, el inicio y los síntomas aparecieron más severos que en pacientes heterocigotos [Ikeuchi y otros 1997, Geschwind y otros 1997], pero el incremento en la severidad de los síntomas con homocigosidad de la expansión CACNA1A no es tan grande como en la observada en SCA3 (enfermedad de Machado-Joseph), otra ataxia cerebelosa autosómica dominante causada por una expanción de repetición CAG [Lerer y otros 1996, Sobue y otros 1996, Lang y otros 1994].
  • Alelos intermedios: Estos no fueron identificados en SCA6; de esta manera, los pacientes que soportan una expansión de (CAG)21 o superior, pero carentes de síntomas, se presume que son presintomáticos. Significa que, se espera que desarrollen los síntomas en algún momento de sus vidas.

Superposición fenotípica fue observada entre SCA6 y ataxia epidódica tipo 2 (EA2), las cuales ambas son causadas por mutaciones en el gen CACNA1A. Los pacientes con SCA6 ocasionalmente manifiestan ataxia episódica [Jodice y otros 1997, Geschwind y otros 1997]. En un estudio, hasta el 33% de los pacientes con más de 21 repeticiones CAG en el gen CACNA1A tenían rasgos episódicos prominentes suficientes como para garantizar el diagnóstico de EA2 [Geschwind y otros 1997]. En una familia, con varios miembros afectados tuvieron ataxia progresiva y otros han hallado comparaciones con ataxia episódica; todos los individuos afectados tenían el mismo alelo anormal con 23 repeticiones CAG [Jodice y otros 1997].

Prevalencia

La frecuencia de SCA6 parece variar de acuerdo a la zona geográfica. Como se estimó en la fracción de todos los parientes con ataxia cerebelosa autosómica dominante, el índice para SCA6 es de 1 - 2% en España y Francia; 12% y 13% en EUA y Alemania respectivamente y de 31% en Japón. La prevalencia global de las ataxias autosómicas dominantes se estima en 1/100.000 [Schoenberg 1978, Gudmundsson 1969]. La influencia de SCA6 se calcula que es de .02 a .31/100.000 [Riess y otros 1997, Stevanin y otros 1997, Matsumura y otros 1997; Matsuyama y otros 1997; Ikeuchi y otros 1997, Geschwind y otros 1997, Schols y otros 1998; Pujana y otros 1998]. En un estudio la frecuencia de la expansión de SCA6 entre pacientes con ataxias que ocurren esporádicamente fue determinada que es del 5% [Schols y otros 1998] y el 43% [Geschwind y otros 1997]. Sin embargo, la muerte prematura en los padres puede detener el completo estudio en todos los casos.

Diagnósticos diferenciales

Las personas con SCA6 pueden presentar ataxia inexplicada que es parte del diagnóstico diferencial más grande de las ataxias hereditarias y adquiridas.

Asesoramiento

El asesoramiento de los pacientes resta en el apoyo ya que no hay terapia conocida para retrasar o interrumpir la progresión de la enfermedad. Los fármacos que controlan las convulsiones no funcionan bien para las convulsiones cerebelosas. Ninguna dieta ha demostrado reducir los síntomas, sin embargo, los suplementos vitamínicos son recomendados, particularmente si la entrada de calorías se halla reducida. Aunque ninguna terapia ni ejercicio físico ha mostrado detener la progresión de la incoordinación muscular o la debilidad muscular, los pacientes deben mantener la actividad. Los bastones y andadores previenen a los pacientes de caídas. La modificación de la casa con barras de agarre convenientes, excusados elevados y rampas para acomodar sillas motorizadas pueden ser necesarias. La fonoaudiología y los dispositivos de comunicación como almohadillas para escribir y dispositivos basados en computadoras pueden beneficiar aquéllos pacientes quienes padecen de disartría. Utensilios pesados para comer y ganchos para vestirse ayudan a mantener el sentido de independencia. El control del peso es importante porque la obesidad puede exacerbar las dificultades ambulatorias y de movilidad.

Cuando la disfagia se vuelve un problema, los videos de esofagramas pueden identificar la presencia mínima de comida para provocar la aspiración.

La Acetazolamida puede eliminar los eventos de ataxia, pero no interrumpe la progresión general. Las medicaciones anti-vértigo pueden reducir el vértigo.

Asesoramiento genético

El asesoramiento genético es el proceso de proporcionar información a los individuos y a sus familias sobre la naturaleza, herencia, e implicaciones de los desórdenes genéticos para ayudarlos a tomar decisiones médicas y personales. La sección siguiente trata de la evaluación del riesgo genético y el uso de la historia familiar y la comprobación genética para clarificar el estado genético de los miembros familiares. Esta sección no está destinada a revisar todos los problemas personales o culturales que los individuos pueden enfrentar o pretende sustituir la consulta con un profesional de la genética.

Modo de herencia

SCA6 es heredada de manera autosómica dominante.

Riesgo para los miembros familiares

Los padres de individuo estudiado:

  • La mayoría de los individuos afectados tienen un padre afectado. La historia familiar puede resultar ser negativa debido al fracaso de reconocer el desorden en los miembros familiares, ya sea por el fallecimiento del padre antes del inicio de los síntomas, o por inicio tardío de la enfermedad en el padre afectado.
  • Un individuo estudiado con SCA6 puede tener el desorden como resultado de una nueva mutación del gen. La proporción de casos causados por nuevas mutaciones del gen es desconocida.
  • Las recomendaciones para la evaluación de los padres de un individuo con un aparente SCA6 esporádico incluyen una evaluación clínica y el estudio genético molecular

Los parientes consanguíneos del individuo estudiado: El riesgo de los hermanos de sangre de una persona afectada depende del estado genético de los padres del individuo afectado.

  • Si un padre tiene un alelo CACNA1A expandido, el riesgo de cada pariente consanguíneo en heredar el alelo CACNA1A expandido es del 50%.
  • Cuando los padres no tienen un alelo CACNA1A expandido, el riesgo de los hermanos de sangre de un de un individuo estudiado parece ser bajo. Si ningún padre del individuo estudiado tiene un alelo CACNA1A expandido perceptible en los leucocitos, se presume que el individuo estudiado tenga una mutación nueva (novo) del gen y el riesgo de los parientes consanguíneos del individuo estudiado depende de la probabilidad del mosaico de la línea del germen. No se ha reportado ningún caso mosaico de la línea del germen, aunque sigue siendo una posibilidad.

La descendencia del individuo estudiado: La descendencia de los individuos afectados tienen un 50% de oportunidades de heredar el gen CACNA1A alterado.

Otros miembros familiares de un individuo estudiado: El riesgo de otros miembros familiares depende del estado genético de los padres del individuo estudiado. Si a un padre se le encuentra un alelo expandido de SCA6, su o sus miembros familiares están en riesgo.

Problemas relacionados con el asesoramiento genético

Planeamiento familiar: El momento óptimo para la determinación de riesgo genético y discusión de la disponibilidad del estudio prenatal es antes del embarazo. De modo semejante, las decisiones sobre el estudio para determinar el estado genético de los miembros familiares asintomáticos en riesgo es mejor tomarlas antes del embarazo.

Consideraciones para las familias con una aparente nueva (de novo) mutación.: Cuando ningún padre de un individuo estudiado con una condición autosómica dominante tiene la mutación que causa le enfermedad o evidencia del desorden, las posibles explicaciones no médicas incluyen paternidad recíproca o adopción no revelada.

Anticipación: No se observan expansiones CACNA1A en la transmisión del padre al niño; así, la anticipación no se ha observado en SCA6. La edad de inicio, severidad, síntomas específicos y progresión de la enfermedad es inconstante y no puede predecirse por la historia familiar o por el estudio molecular (ADN).

Estudiando el riesgo de los adultos asintomáticos: El estudio para adultos asintomáticos en riesgo de SCA6 se encuentra disponible usando las mismas técnicas descritas en la Comprobación Genética Molecular. Este estudio no sirve para predecir la edad de inicio, severidad, tipo de síntomas o la proporción de la progresión en los individuos asintomáticos. Cuando se examina a los individuos en riesgo para SCA6, debe estudiarse primero un miembro familiar afectado para confirmar que el desorden en la familia sea realmente SCA6. El estudio para la mutación que causa la enfermedad en ausencia de síntomas definidos de la enfermedad es el "estudio predictivo" y necesita ser acercado con un plan coherente de asesoramiento genético. El estudio predictivo se hace cuando los miembros familiares adultos asintomáticos en riesgo buscan la examinación para clarificar su riesgo en desarrollar la enfermedad. A menudo ellos están tomando decisiones personales con respecto a la reproducción, asuntos financieros y planificación de su carrera. Otros pueden tener motivaciones diferentes que incluyen simplemente "la necesidad de saber". Normalmente el estudio de riesgo asintomático en miembros familiares adultos involucra la valoración de la pre-prueba de los motivos de la demanda del estudio y el conocimiento que tiene individuo sobre SCA6, el posible impacto positivo y negativo de los resultados de la prueba y el estado del neurológico. Aquéllos que se hagan el estudio deben asesorarse sobre posibles problemas que pueden encontrar con respecto a la salud, vida y la cobertura social por invalidez, así como el empleo, la discriminación educativa y el cambio en la interacción social y familiar. Otros problemas para considerar son las implicaciones por el estado de otros miembros familiares en riesgo. El resultado del informe de los estudios debe guardarse. Los individuos con resultado positivo en el estudio necesitaran asesoramiento para la continuación de las evaluaciones.

Estudiando a los niños asintomáticos en riesgo: Estudiando a los niños asintomáticos en riesgo: El acuerdo general sostiene que los niños con riesgo para los desórdenes de inicio adulto no deben hacerse el estudio ante la ausencia de síntomas. Los argumentos principales en contra del estudio a niños que no tienen los síntomas son que quita su opción para saber o no saber esta información, pone a la vista la posibilidad de estigmatización dentro de la familia, en otros entornos sociales y podría traer serios problemas educativos o en la carrera [Bloch & Hayden 1990, Harper & Clarke 1990]. Los niños que son sintomáticos normalmente se benefician al tener un diagnóstico específico establecido.

Banco de ADN: El banco de ADN es el almacenamiento de ADN que se ha extraído de los leucocitos para un posible uso futuro. Porque es probable que el estudio de la metodología y nuestra comprensión de los genes, las mutaciones y comprensión de las enfermedades mejorarán en el futuro, la consideración del banco de ADN debe darse a conocer, particularmente en situaciones cuando la interpretación de los resultados es difícil. Por ejemplo, si un miembro familiar afectado por algún motivo no está disponible o escoge no ser estudiado, la interpretación de un resultado negativo de los miembros familiares en riesgo se hace difícil. Un miembro familiar afectado que escoge no ser estudiado puede estar deseoso de tener un depósito de ADN para el uso del futuro por otros miembros familiares.

Examen prenatal

El estudio prenatal para SCA2 es el posible usando las mismas técnicas genéticas moleculares descritas en el Estudio Genético Molecular. El ADN puede extraerse de células fetales obtenidas por la amniocentesis a las 16 - 18 semanas de gestación (*) o de una biopsia de las vellosidades coriónicas (CVS) aproximadamente a las 10 - 12 semanas de gestación. Un miembro familiar afectado debe ser estudiado primero para confirmar que el desorden en la familia es ciertamente SCA6 causado por una expansión en el alelo CACNA1A.

Las demandas para el diagnóstico prenatal de las enfermedades (típicamente) de inicio adulto son situaciones difíciles que requieren de asesoramiento genético cuidadoso. La continuación de embarazos en que el resultado de la prueba sea positivo se vuelve un problema significante porque los problemas relacionados en estudiar a los niños asintomáticos en riesgo vienen al caso. Aunque la mayoría de los centros consideraría las decisiones sobre el estudio prenatal ser la opción de los padres, la discusión cuidadosa de estos problemas es apropiada. Un problema significante para considerar es la continuación de embarazos en que los resultados de la prueba son positivos. En esta situación, el estado genético del niño en riesgo es conocido, el cual típicamente será mucho antes de que los síntomas se manifiesten.

(*) Se expresa la edad gestacional como semanas menstruales o calculadas desde primer día del último período menstrual normal o por las medidas del ultrasonido.

Genética molecular

Tabla 2. Genética Molecular de la ataxia spinocereberal 6

Gen distintivo

Locus Cromosomático

Producto

Base de datos genómica

CACNAIA

19p13 

Voltage-dependent P/Q-type calcium channel alpha-1A subunit

 

OMIM | OMIN | LocusLink | GeneCards | GenAtlas | GDB

  • Variantes alelicas normales: El gen CACNA1A consiste en 47 exones. Una repetición polimórfica CAG a los 3' del fin del gen ocurre dentro de una porción del gen previamente pensada en estar solamente no codificada. La identificación de expansiones de estas repeticiones CAG asociadas con ataxia autosómica dominante estaba acompañada por el reconocimiento de un nuevo tipo de empalme largo del alfa 1A mRNA en el cual el marco de lectura incluye la repetición CAG traducido en los residuos de la glutamina. El largo de las repeticiones CAG es de (CAG)4 a (CAG)18.
  • Variantes alelicas patológicas: Un total de diez alelos con repeticiones CAG de CACNA1A asociados a la enfermedad se han reconocido así a la distancia —(CAG)21 a (CAG)33— siendo el alelo más común de (CAG)22. Un paciente con (CAG)20 tenía ataxia episódica [Jodice y otros 1997].
  • Producto del gen normal: El gen CACNA1A codifica una subunidad alfa-1A que sirve como la subunidad poro-maldeada de un canal de calcio tipo P/Q de voltaje-dependiente (estudiado en Snutch & Reiner 1992, Hofmann y otros 1994, Greenberg 1997). Los canales de calcio voltaje-dependientes están compuestos de subunidades adicionales de beta y gamma-s. Las subunidades alfa-1A son glicoproteinas de la membrana de ~2400 aminoácidos de longitud en que la estructura primaria predice la presencia de cuatro áreas homólogas, cada una consiste en seis áreas de transmembranas y un lazo de P poro-maldeado. Los canales de calcio tipo P/Q son canales de calcio de alto-voltaje-dependientes encontrados principalmente en las neuronas y expresados en niveles altos en las células del gránulo y células de Purkinje de la corteza cereberal. Se cree que su papel principal está en la transmisión sináptica. La subunidad alpha1 (2.1), anteriormente 1A, es la subunidad principal pre formada del canal de calcio voltaje-gated CaV2.1 (tipo PLQ). El gen CACNA1A da lugar a varios mRNAs empalmados alternativamente de aproximadamente 7-8 kb [Ophoff y otros 1996]. Los polipéptidos van de 195 a 270 kD y varían internamente en la secuencia y en el término del carbóxilo. El descubrimiento de las repeticiones polimórficas CAG a los 3' del fin del gen era asociado con la identificación de un nuevo tipo de empalme largo del mRNA alfa-1A [Zhuchenko y otros 1997]. En el tipo de empalme largo, la inclusión de 5 nucleótidos adicionales al final del exón 46 elimina un codón detenido y ubica a 237 nucleótidos adicionales de 3' de secuencia, incluso las repeticiones polimórficas CAG, en el marco translational. Las repeticiones CAG codifican una expansión de residuos de glutamina, en que los rangos de los alelos van de 4 a 18 glutamáticos de longitud. La función de los diferentes tipos de empalme del producto del gen CACNA1A permanecen en ser demostrados, aunque las diferencias han sido medidas en los sitios de aceptador de fosforilación [Sakurai y otros 1996].
  • Producto de gen anormal: Las repeticiones expandidas CAG en el gen CACNA1A en SCA6 codifican una expansión de poliglutamina en el término del carbóxilo de un tipo de empalme largo de la subunidad alfa-1A en un canal de calcio del tipo P/Q [Zhuchenko y otros 1997]. Si la acción del producto del gen mutante es perturbar la función del canal de calcio, o de servir como un blanco para las transaminasas, o para ligar los restos de las proteínas obligatorias nucleares, permanece en ser demostrado. El desorden alélico, en la ataxia cereberal autosómica dominante asociada a una mutación G293R en el lazo P de la primera área, tiene un fenotipo muy similar al de SCA6 a las repeticiones CAG expandidas [Yue y otros 1997  

 

Fuentes

ATAR no es responsable de la información proporcionada por otras organizaciones.

  • National Ataxia Foundation
    2600 Fernbrook Lane, Suite 119
    Minneapolis, MN   5447
    Teléfono: 763-553-0020
    Fax: 763-553-0167
    Email: Esta dirección de correo electrónico está siendo protegida contra los robots de spam. Necesita tener JavaScript habilitado para poder verlo.
    http://www.ataxia.org/
  • Spinocerebellar Ataxia: Making an Informed Choice about Genetic Testing Booklet providing information about spinocerebellar ataxia and genetic testing;
    Se requiere Acrobat reader:
    depts.washington.edu/neurogen/AtaxiaBrochure99.pdf
  • International Network of Ataxia Friends (INTERNAF)
    internaf.org
  • WE MOVE (Worldwide Education and Awareness for Movement Disorders)
    204 E 84th St
    New York, NY 10024
    Teléfono: 212-875-8312; 1-800-437-MOV2; 212-241-8567 (afuera de EUA)
    Fax: 212-875-7363
    Email: Esta dirección de correo electrónico está siendo protegida contra los robots de spam. Necesita tener JavaScript habilitado para poder verlo.
    http://www.wemove.org/
  • NCBI Genes and Disease Webpage
    www.ncbi.nlm.nih.gov/disease/SCA.html

Comentarios   

 
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