Ataxia espinocereberal tipo 3 [SCA-3]

(Ataxia de las Azores, MJD, Enfermedad de Machado-Joseph, SCA 3)

Autores: SH Subramony, MD; D Olga McDaniel, PhD; Stephanie C Smith, MS; Parminder JS Vig, PhD; University of Mississippi Medical Center.

Resumen

Características de la enfermedad: SCA3 se caracteriza por ataxia cerebelar progresiva y de hallazgos variables como el síndrome distónico rígido, síndrome de Parkinsodiano y de un síndrome combinado de distonía y neuropatía perisférica. Los resultados neurológicos tienden a desarrollarse a medida que la enfermedad progresa.

Diagnóstico | Estudio: El diagnóstico de SCA3 está basado en el examen de ADN para detectar la repetición trinucleótida expandida CAG en el gen de MJD (sitio cromosomático 14q24.3-q31). los individuos afectados tienen alelos con repeticiones trinucleótidas que van de 56 a 86 repeticiones CAG. Tal estudio detecta el 100% de los casos y está disponible en los laboratorios clínicos.

Asesoramiento genético: SCA3 se hereda de manera autosómica dominante. Es necesario confirmar el diagnóstico en un miembro familiar afectado por medio del estudio genético molecular del gen MJD para determinar el tamaño de la repetición trinucleótida CAG como parte del asesoramiento genético y examinar el riesgo de los miembros familiares asintomáticos. La descendencia de los individuos afectados tienen un 50% de oportunidades de heredar la mutación del gen. El examen prenatal por medio del estudio genético molecular de ADN está disponible para los fetos en riesgo con un 50% de oportunidad de heredar la enfermedad; sin embargo, los pedidos para el estudio prenatal típicos de enfermedades de inicio tardío no son frecuentes y requieren un asesoramiento genético cuidadoso.

Diagnóstico

El diagnóstico de SCA3 está basado en el examen de ADN para detectar la repetición trinucleótida expandida CAG en el gen MJD (sitio cromosomático 14q24.3-q31). Los individuos afectados tienen alelos con repeticiones trinucleótidas que van de 56 a 86 repeticiones CAG. Tal estudio detecta el 100% de los casos y está disponible en los laboratorios clínicos.

Diagnóstico clínico

El diagnóstico de SCA3 se sugiere a los individuos con los siguientes resultados [Lima & Coutinho 1980]:  

• Ataxia cerebelar y signos piramidales (tipo II) asociados en grados variables con el síndrome extrapiramidal distónico rígido (tipo I) o la amiotrófia periférica (tipo III)  
• Signos clínicos menores (pero más específicos) como oftalmoplégia externa progresiva, distonía, acción inducida facial, movimientos de fasciculation lingual y parpadeos exagerados constantes.

• Historia familiar consistente en herencia autosómica dominante.

Estos resultados, sin embargo, no son específicos y son compartidos con muchas otras ataxias de herencia dominantemente; de esa manera, el diagnóstico se basa en el estudio genético molecular.  

Estudio genético molecular

Una elevada repetición polimórfica CAG en el gen MJD es inestabley está expandida en todos los individuos con SCA3/MJD. El diagnóstico se establece ante la presencia de un alelo que causa la enfermadad.  

• Alelos normales: El rango del número de repeticiones CAG va de 12 a 43 en alelos normales [Cancel y otros 1995, Maciel y otros 1995, Matilla y otros1995, Ranum y otros 1995, Sasaki y otros 1995, Takiyama y otros 1995, Limprasert y otros 1996, Matsumura y otros 1996]. En general el 93.5% de los alelos normales tienen menos de 31 repeticiones.  

• Alelos anormales: El rango del número de repeticiones CAG es de 56 a 86 repeticiones en los alelos que causan la enfermedad [Takiyama y otros 1997]. La diferencia clara en el rango de repeticiones expandidas CAG y el rango del normal de repeticiones evita las ambigüedades al interpretar los resultados del estudio.  

Tabla 1: Comprobación Genética Molecular usada en SCA3

Desórdenes genéticamente relacionados

Ningún otro fenotipo está asociado con las mutaciones en el gen MJD.  

Descripción clínica

La edad de inicio en SCA3 es inconstante pero normalmente ocurre entre la segunda a la cuarta década. En una gran cantidad de pacientes reportados en las Azores, la edad promedio de inicio era de 37 años. Los rasgos presentados incluyen problemas en la marcha, dificultades del habla, torpeza y, a menudo, visión borrosa y diplópia. La ataxia progresiva, hiperreflexia, nistagmus y disartría son síntomas tempranos en la enfermedad.

A medida que la enfermedad evoluciona, la locomoción se vuelve cada vez más difícil, haciéndose cada vez más necesario el uso de accesorios ortopédicos, incluso la silla de ruedas, a los 10 - 15 años posteriores del inicio de la enfermedad. los movimientos oculares esporádicos se vuelven lentos y evolucionan a una oftalmoparesis, restringiendo inicialmente la mirada hacia arriba. Los movimientos oculares discontinuos producen diplópia. Al mismo tiempo, un número de otros signos se desarrollan en el tronco cerebral, incluyendo la atrofia temporal facial, atrofia de la lengua y fasciculaciones, disfágia, la habilidad pobre para toser y las secreciones claras. A menudo, se observa una llamativa mirada fija de los ojos, pero ni esto ni las fasciculaciones son específicos en SCA3/MJD. Signos en las neuronas motoras superiores a menudo se vuelven notables durante las fases iniciales.

Más tarde, la evidencia de la neuropatía perisférica aparece con la pérdida de sensación distal, pérdida del reflejo del tobillo y a veces otros reflejos, y algo de tono muscular. En los años tardíos de la enfermedad, los pacientes son amarrados con cinturones de seguridad a la silla de ruedas y tienen disartría severa, disfágia, atrofia facial y temporal y tos débil, a menudo mala adopción postural distónica, la oftalmoparesis y ocasionalmente blefaroespasmos. La ataxia severa de los miembros y la marcha, ambos con hiperreflexia o areflexia, asociados con debilidad severa del tono muscular, son observados. Cuando están sentados la postura está comprometida, con pacientes que asumen posiciones inclinadas. Se ha descrito un disturbio del sueño con síndrome de las piernas inquietas en SCA3 [Schols y otros 1998]. El deceso sucede de las complicaciones pulmonares y la caquexia (desnutrición) [Sudarsky y otros 1992, Sequiros & Coutinho 1993].  

De vez en cuando, los miembros familiares con la misma mutación del gen pueden exhibir otros rasgos clínicos como el síndrome distónico rígido, síndrome de Parkinson, o un síndrome combinado de distonía y neuropatía periférica. Los pacientes con inicio tardío tienen a menudo un desorden que combina ataxia, areflexia generalizada y debilidad muscular. Basándose en esta variabilidad de fenotípicos, los investigadores portugueses clasificaron MJD en varios tipos. Enfermedad tipo I (13% de los casos) caracterizada en tener un inicio temprano y espasticidad notable, rigidez y bradiquinesia, a menudo con ataxia moderada. Enfermedad tipo II, es la más común (57%), se caracteriza por la ataxia y signos en las neuronas motoras superiores. La paraplejía espástica puede ser parte del fenotipo [Landau y otros 2000]. Finalmente, enfermedad tipo III (30%) que se manifiesta en edades avanzadas con ataxia y polineuropatía periférica. En muchos pacientes uno de estos tipos evoluciona hacia otro [Fowler 1984].

La enfermedad progresa implacablemente y el deceso sucede de los 6 a 29 años después del inicio de la enfermedad.

Los estudios de imágenes de cerebro revelan la atrofia pontocereberal [Burk y otros 1996]. Los estudios de conducción del nervio perisférico revelan a menudo la evidencia de implicación de los nervios sensoriales así como de las neuronas de motoras.

El estudio neuropatológico típicamente revela la pérdida prominente de neuronas del puente cerebral, en la sustancia nigra de las neuronas, células anteriores de la trompa y la columna de Clarke, en el cordón espinal, así como las neuronas en muchos núcleos motores craneales. El núcleo vestibular a menudo está involucrado perceptiblemente. Las células cereberales de Purkinje y las neuronas olivarias inferiores están relativamente escatimadas en comparación con los hallazgos en otras ataxias de herencia dominante [Sequiros & Coutinho 1993].

Correlaciones genotipo - fenotipo

Individuos en estudio: Como en otros desórdenes de expansión CAG, existe una relación inversa entre la edad de inicio y el número de repeticiones en el alelo anormal, con el coeficiente de la correlación que va de -0.67 a -0.92. También, parece existir una correlación inexacta entre el número de repeticiones y el fenotipo clínico.

Los pacientes clasificados en tener el tipo I tienden a tener el tamaño de las repeticiones más grandes que en los pacientes con el tipo II y tipo III de SCA3. En general, los pacientes con el tipo III tienen un inicio de la enfermedad más tardío, en la madurez, una polineuropatía más notoria y tienen 73 o menos repeticiones. En un estudio hecho por Sasaki y otros en 1995, los pacientes con el tipo I tenían un promedio de tamaño de las repeticiones de 80, aquéllos con el tipo II tenían 76, y aquéllos con el tipo III tenían 73. Algunos, pero quizás no en todos, se observaba anticipación en la edad de inicio que puede ser considerada por la expansión intergeneracional del tamaño de la repetición.

Algunas de las expansiones más grandes, Informadas por Zhou y otros en 1997 en China, en los niños con inicio de 5 a 11 años, tenían tamaños de repeticiones de 86 y 83, respectivamente.

La severidad en la manifestación de la enfermedad, aunque relacionada a la edad de inicio de la enfermedad, varía entre las familias. Un ejemplo es una familia de Yemenese en que dos grupos de pacientes estaban caracterízados por la edad de inicio [Lerer y otros 1996]. Un heterocigoto falleció a la edad de 70 años sin manifastar síntomas, otra persona con 68 repeticiones era asintomático a la edad de 66 años. Además, un desarrollo más severo se ha visto en varios individuos heterocigotos en esta familia así como en otras familias. Sin embargo, muchos homocigotos en familias de Yemenese no presentan un desarrollo más severo que muchos heterocigotos en otras familias.

Individuos en riesgo: La edad de inicio, severidad, síntomas específicos, y progresión de la enfermedad es inconstante y no puede predecirse por la historia familiar o por el estudio molecular (ADN).

Prevalencia

No hay datos disponibles que sean exactos con respecto a la prevalencia de SCA3/MJD en la población general. En conjunto, las ataxias hereditarias son raras. La prevalencia de las ataxias hereditarias y las paraplejías ha ido de 4.8 a 20.2 por 100,000 [Sridharan y otros 1985, Polo y otros 991]. La proporción de SCA3 entre las ataxias dominantementes herditarias ha sido inconstante. Aproximadamente un 10 a 20% de los casos en la población Estadounidense han tenido la mutación de MJD [Matilla y otros 1995, Ranum y otros 1995], un porcentaje similar al 28% de prevalencia entre 120 familias francesas [Durr y otros 1996]. En un estudio hecho por Silveira y otros (1996), la prevalencia global de SCA3 entre 67 familias con ataxia dominante era de 55%; entre las familias portuguesas era del 84%. En la población alemana y japonesa se han encontrado MJD que responden al 50% de familias [Inoue y otros 1996, Schols y otros 1996]. En contraste, Filla y otros (1996) no ha detectado ninguna mutación en gen de MJD en 36 familias al sur de Italia. Así, alguna variación geográfica parece existir en el acaecimiento de la enfermedad. Un amplio estudio genético internacional ha mostrado un haplotipo intragénico simple compartido por una mayoría de las familias que sugiere una sola mutación implantada en muchas familias con SCA3. Éste es el mismo haplotipo visto en las familias con MJD que viene de la isla de Flores. Sin embargo, se han encontrado por lo menos otros tres haplotipos en la población portuguesa [Gaspar y otros 2001].

Diagnósticos diferenciales

Es difícil de distinguir SCA3 de otras ataxias dominantementes hereditarias. La presencia de ataxia progresiva, a menudo asociada con la evidencia de trastornos de la motores neurales superiores como los reflejos activos del tendón y la respuesta del extensor plantar, pueden verse en SCA3 así como en muchas otras ataxias dominantementes hereditarias. Algunas pistas del fenotípico de SCA3 incluyen la presencia de rasgos clínicos variables en los miembros afectados de la misma familia. Así, la presencia del síndrome aquinético rígido a menudo responde a un dopaminérgico agonista o a la ataxia cerebelar asociada con amiotrófia periférica y areflexia generalizada severa pueden servir como pistas del fenotípico de la presencia de la mutación de MJD.  

La distonía y el rasgo parkinsoniano, incluso la respuesta inicial a la levodopa, a veces lleva a la confusión del diagnóstico con el síndrome de Parkinson [Schols y otros 2000].

Asesoramiento

El asesoramiento a los pacientes resta en el apoyo ya que no hay ninguna terapia que demore o detenga la progresión de la enfermedad. Las drogas para controlar los convulsiones no tienen buenos resultados para las convulsiones cerebelares. Ningún factor dietético se ha mostrado eficiente para reducir los síntomas; sin embargo, se recomiendan los suplementos vitamínicos, particularmente si la injesta calórica se encuentra reducida. Aunque ni el ejercicio ni la terapia física han demostrado prevenir la progresión de la incordinación o la debilidad muscular, los pacientes deben mantener la actividad física. Los bastones y los andadores ayudan a prevenir caídas. La modificación de la casa con ciertos accesorios como barras del agarre, retretes elevados y rampas para acomodar las sillas motorizadas pueden ser necesarias. La terapia del lenguaje y los dispositivos de comunicación como almohadillas para escribir y dispositivos basados en computadoras pueden beneficiar a aquéllos con disartría. Los untensilios pesados para comer y ganchos para vestirse ayudan a que se mantenga un sentido de independencia. El control de peso es importante porque la obesidad puede exacerbar las dificultades de la locomoción y la movilidad. Cuando la disfágia se vuelve un problema, los videos de esofagogramas pueden identificar la consistencia, probablemente menor, de comida propensa a provocar la aspiración.

Asesoramiento genético

El asesoramiento genético es el proceso de proporcionar información a los individuos y a sus familias sobre la naturaleza, herencia, e implicaciones de los desórdenes genéticos para ayudarlos a tomar decisiones médicas y personales. La sección siguiente trata de la evaluación del riesgo genético y el uso de la historia familiar y la comprobación genética para clarificar el estado genético de los miembros familiares. Esta sección no está destinada a revisar todos los problemas personales o culturales que los individuos pueden enfrentar o pretende sustituir la consulta con un profesional de la genética.

Modo de herencia

SCA3 se hereda de manera autosómica dominante.

Riesgo de los miembros familiares

Los padres del individuo estudiado: La mayoría de los individuos diagnosticados con SCA3 tienen un padre afectado, aunque la historia familiar puede parecer ser negativa debido al fracaso en reconocer el desorden en los miembros familiares, el deceso temprano del padre antes del inicio de los síntomas o el inicio tardío de la enfermedad en el padre afectado. Otras razones incluyen paternidad recíproca o que el hijo sea adoptado. Es por consiguiente apropiada la investigación clínica y de laboratorio de los padres de casos catalogados.  

Familiares consanguíneos de un individuo en estudio: El riesgo de los familiares consanguíneos de una persona afectada depende del estado de los padres. Si un padre tiene un alelo expandido de MJD, el riesgo para cada familiar consanguíneo de heredar el alelo expandido de MJD es del 50%.  

Descendencia de un individuo estudiado: La descendencia de los individuos afectados tienen un 50% oportunidades de heredar el gen alterado de MJD en la concepción. La inestabilidad de la repetición CAG se transmite del padre al hijo. En conjunto, la expansión de la repetición es más frecuente que la reducción; así, ocurre la anticipación (edad más temprana de inicio y manifestaciones más severas de la enfermedad en la descendencia). Probablemente la expansión sea mayor con la transmisión paternal que con la maternal. La edad de inicio, severidad, síntomas específicos, y progresión de la enfermedad es inconstante y no puede predecirse por la historia familiar o el examen molecular (ADN).

Otros miembros familiares: El riesgo para otros miembros familiares depende en el estado de los padres del individuo en estudio. Si en un padre se descubre que tiene un alelo expandido de MJD, sus miembros familiares están el riesgo.

Temas relacionados con el asesoramiento genético

Estudiando el riesgo de los adultos asintomáticos: El estudio para adultos asintomáticos en riesgo de SCA3 se encuentra disponible usando las mismas técnicas descritas en la Comprobación Genética Molecular. Este estudio no sirve para predecir la edad de inicio, severidad, tipo de síntomas o la proporción de la progresión en los individuos asintomáticos. Cuando se examina a los individuos en riesgo para SCA3, debe estudiarse primero un miembro familiar afectado para confirmar que el desorden en la familia sea realmente SCA3.  

El estudio para la mutación que causa la enfermedad en ausencia de síntomas definidos de la enfermedad es el "estudio predictivo" y necesita ser acercado con un plan coherente de asesoramiento genético. El estudio predictivo se hace cuando los miembros familiares adultos asintomáticos en riesgo buscan la examinación para clarificar su riesgo en desarrollar la enfermedad. A menudo ellos están tomando decisiones personales con respecto a la reproducción, asuntos financieros y planificación de su carrera. Otros pueden tener motivaciones diferentes que incluyen simplemente "la necesidad de saber". Normalmente el estudio de riesgo asintomático en miembros familiares adultos involucra la valoración de la pre-prueba de los motivos de la demanda del estudio y el conocimiento que tiene individuo sobre SCA3, el posible impacto positivo y negativo de los resultados de la prueba y el estado del neurológico. Aquéllos que se hagan el estudio deben asesorarse sobre posibles problemas que pueden encontrar con respecto a la salud, vida y la cobertura social por invalidez, así como el empleo, la discriminación educativa y el cambio en la interacción social y familiar. Otros problemas para considerar son las implicaciones por el estado de otros miembros familiares en riesgo. El resultado del informe de los estudios debe guardarse. Los individuos con resultado positivo en el estudio necesitaran asesoramiento para la continuación de las evaluaciones.

Banco de ADN: El banco de ADN es el almacenamiento de ADN que se ha extraído de los leucocitos para un posible uso futuro. Porque es probable que el estudio de la metodología y nuestra comprensión de los genes, las mutaciones y comprensión de las enfermedades mejorarán en el futuro, la consideración del banco de ADN debe darse a conocer, particularmente en situaciones cuando la interpretación de los resultados es difícil. Por ejemplo, si un miembro familiar afectado por algún motivo no está disponible o escoge no ser estudiado, la interpretación de un resultado negativo de los miembros familiares en riesgo se hace difícil. Un miembro familiar afectado que escoge no ser estudiado puede estar deseoso de tener un depósito de ADN para el uso del futuro por otros miembros familiares.

Examen prenatal

El estudio prenatal para SCA3 es posible usando las mismas técnicas basadas en ADN descritas en la Estudio Genética Molecular. El ADN puede extraerse de las células fetales obtenidas por la amniocentesis entre las 16 - 18 semanas gestación (¹) o de muestras del líquido del saco coriónico (CVS: chorionic villus sampling) aproximadamente a las 10 - 12 semanas gestación. Las demandas para el diagnóstico prenatal (típicamente) de las enfermedades de inicio adulto son poco frecuentes y requieren de un asesoramiento genético cuidadoso.

Un problema significante para considerar es la continuación de embarazos donde los resultados del estudio son positivos. En esta situación, el estado genético del niño en riesgo es conocido en un tiempo previo a que desarrollen los síntomas. Existen los problemas relacionados en estudiar a un niño asintomático en riesgo.

1. 1.Se expresa la edad gestacional en semanas menstruales o calculadas a partir del primer día del último período menstrual normal o por las medidas de ultrasonido.

Genética molecular

Tabla 2: Genética molecular en la ataxia espinocereberal tipo 3

• Variantes del alelo normal: La secuencia nucleótida del gen MJD1 consiste en cuatro exones dentro de un par base de 1776 que codifica la región con un marco alargado de lectura abierto (ORF) [Kawaguchi y otros 1994]. La repetición polimórfica CAG ocurre en el C-terminal dentro del cuarto exón, seguido por una repetición de secuencia Alu a los 3' de la región no codificada. Existen variaciones en la secuencia (CAG)_n. En muchos alelos examinados, las tercera, cuarta y sexta unidades CAG se reemplazan por CAA, AAG y CAA, respectivamente. Estas variantes en los tripletes normalmente se encontraron tanto en los alelos normales como en los anormales. Las repeticiones CAG son altamente polimórficas en individuos normales con diferentes alelos (CAG)_n con variaciones que van desde las 12 a las 43 repeticiones [Cancel y otros1995, Maciel y otros 1995, Matilla y otros 1995, Ranum y otros 1995, Sasaki y otros 1995, Takiyama y otros 1995, Limprasert y otros 1996, Matsumura y otros 1996]. En muchos estudios, la distribución del número de las repeticiones CAG en los alelos normales han mostrado un patrón bimodal o trimodal con crestas alrededor de 14, 22-24 y 27. Rubinsztein y otros (1995) observaron 748 cromosomas normales en individuos de ocho grupos étnicos diferentes y encontró una distribución bimodal similar de números de repticiones CAG normales con crestas en 14 y 21 a 23. La proporción de heterocigotos entre las diferentes poblaciones era un tanto diferentes a las cifras más altas estipuladas entre Malasios (98%), Polinesios (92%), Africanos (88%) y la menor entre los Anglicanos del este (58%). Limprasert y otros (1996) encontraron 14 y 23 tamaños de repeticiones (CAG)_n siendo la más común entre las diferentes poblaciones. Además, analizando la expansión de (CAG)_n en especies diferentes, incluidos los humanos, se observó que normalmente la repetición CAG flanqueó con la guanina, pero cuando los números de repeticiones eran 20 o 21, la guanina fue reemplazada por la citosina. Además, la citosina está presente en el 54.5% de los alelos con el número de repeticiones entre 27 y 40, con una distribución de frecuencia de 23-100% entre diferentes grupos étnicas. Todos los alelos expandidos también contienen citosina en el primer residuo de ácido nucleico siguiendo la expansión (CAG)_n. Parece que a estas alturas la citosina puede jugar un papel en la determinación de la inestabilidad en la expansión de la glutamina. En conjunto, el 93.5% de los cromosomas normales llevan menos de 31 números de repeticiones. Los chimpancés, gorilas, y orangutanes contienen menos repeticiones en sus alelos normales que en los humanos [Rubinsztein y otros 1995].  
• Variaciones en los alelos patológicos: SCA 3 (MJD) es un ejemplo clásico de un desorden causado por la expansión inestable de repeticiones CAG en el gen MJD1. Desde la publicación original de Kawaguchi y otros (1994), numerosos investigadores han documentado la expansión como la mutación causativa en una proporción regular de familias con ataxias dominantementes hereditarias sobre una variedad de fondos étnicos [Cancel y otros 1995, Maciel y otros 1995, Matilla y otros 1995, Ranum y otros 1995, Takiyama y otros 1995, Schols y otros 1996, Silveira y otros 1996, Takiyama y otros 1997]. Se han publicado informes tanto somáticos como de inestabilidad gamética de las repeticiones [Hashida y otros 1997]. Normalmente, los espermatozoides contienen repeticiones más altas que los leucocitos en los mismos individuos [Watanabe y otros 1996]. En el CNS, los tejidos cerebelares tienden a menudo a tener repeticiones de tamaño más pequeñas que en otras regiones del cerebro. El análisis del haplotipo ha revelado que los pacientes de poblaciones diferentes compartieron a menudo el mismo haplotipo, sugiriendo la presencia de un efecto instaurador [Takiyama y otros 1995]. Sin embargo, en poblaciones restringidas de Las Azores, se han encontrado dos haplotipos distintos, un hecho que podría obviar la teoría de mutación de un efecto instaurador [Gaspar y otros 1996].  
• Producto del gen normal: El gen MJD codifica una nueva proteína con un peso molecular predicho de 42kDa. En Western blots la proteína se expresa como un polipéptido 75kDa [Paulson, Das y otros 1997]. Tal migración anómala parece ser un rasgo común de todas las proteínas de la poliglutamina. Los estudios de inmunocitoquimica revelan que la proteína se expresa en las neuronas así como las células que no son neuronas predominantemente, pero no exclusivamente, de localización citoplasmática. El producto de la reacción se extiende a menudo también en el proceso de las neuronas.
• Producto del gen anormal: Estudios Western blot que usan anticuerpos policlonales de la enfermedad de Machado-Joseph de proteína 1 (ataxin 3), han mostrado que tanto las repeticiones normales como las expandidas en la enfermedad de Machado-Joseph, la proteína 3 también se expresa ampliamente en el cerebro enfermo [Paulson, Pérez y otros 1997]. El producto de los alelos normales emigran con una banda de peso molecular más alta que corresponde al número de exceso residuales de glutamina codificada por el número más grande de repeticiones CAG. Interesantemente, la expresión de ambos alelos también puede verse en una distribución extendida en ambas en áreas afectadas por la enfermedad así como esas áreas CNS que se ahorra. Además, la distribución subcelular de la enfermedad de Machado-Joseph de proteína 3 se ha mostrado diferente en el cerebro enfermo comparado con el cerebro normal. En muchas regiones del cerebro que son conocidas de ser el sitio de la degeneración neuronal en SCA3, tanto los anticuerpos monoclonales como los policlonales en la enfermedad de Machado-Joseph de proteína 3, se reconocen inclusiones intranucleares manchadas que varían en el diámetro de 0.5 a 6 micras [Paulson, Pérez y otros 1997]. Estas inclusiones son particularmente abundantes en las neuronas del puente cerebral pero también se ven en la sustancia nigra de las neuronas, globus pallidus, el núcleo dentado y, raramente, en el olivo inferior. Estas inclusiones también se reconocen por un anticuerpo monoclonal 1C2 en diluciones que preferencialmente tienden a reconocer áreas expandidas de poliglutamina que sugieren que el área expandida patológica de la poliglutamina está presente dentro de las inclusiones. Las inclusiones también son ubiquitinadas, indicando la presencia un plegamiento anormal de la proteína o degradación. El suceso de inclusión nuclear similar se ha modelado en un sistema de transfección celular que usa una construcción de cDNA truncada que contiene la repetición expandida CAG. La evidencia que apoya la importancia de un truncamiento de la proteína en la patogénesis de SCA3 viene de un modelo de ratón transgénico [Ikeda y otros 1996]. En este sistema, la expresión del fenotipo ocurre sólo cuando un gen truncado se expresa como opuesto al gen completo.

Fuentes

• National Ataxia Foundation
  2600 Fernbrook Lane, Suite 119
  Minneapolis, MN 5447
  Teléfono: 763-553-0020
  Fax: 763-553-0167
  E-mail: Esta dirección de correo electrónico está siendo protegida contra los robots de spam. Necesita tener JavaScript habilitado para poder verlo.
  Web: http://www.ataxia.org/  

• Spinocerebellar Ataxia: Making an Informed Choice about Genetic Testing   Booklet providing information about spinocerebellar ataxia and genetic testing;
  Acrobat reader required : depts.washington.edu/neurogen/AtaxiaBrochure99.pdf

• International Network of Ataxia Friends (INTERNAF)
  Web: internaf.org  

• WE MOVE (Worldwide Education and Awareness for Movement Disorders)   204 E 84th St
  New York, NY 10024
  Teléfono: 212-875-8312; 1-800-437-MOV2
  Fax: 212-875-8389
  E-mail: Esta dirección de correo electrónico está siendo protegida contra los robots de spam. Necesita tener JavaScript habilitado para poder verlo.
  Web: http://www.wemove.org/  

• NCBI Genes and Disease Webpage
  Web: www.ncbi.nlm.nih.gov/disease/SCA.htm