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Ataxia espinocereberal tipo 12 [SCA-12]

Autores: Russell L. Margolis, MD; Elizabeth O’ Hearn, MD; Susan E. Holmes, PhD; Achal K: Srivastava, MBBS, MD, DM; Mitali Mukherji, PhD; KK Sinja, MD, FRCP.

 

Resumen

Características de la enfermedad: La ataxia espinocereberal tipo 12 (SCA12) se caracteriza por el inicio de los síntomas a partir de la cuarta década, progresa lentamente incluyendo ataxia y otros signos corticales y cerebelosos. Dado que hasta ahora se han evaluado relativamente pocos casos, es posible la existencia de otras manifestaciones clínicas. SCA12 se ha descrito en una genealogía de origen alemán-americano y aproximadamente en 25 genealogías indias.

Diagnóstico | estudio: PPP2R2B es el único gen conocido asociado con SCA12. En la presencia de un síndrome clínico consistente con SCA12, se diagnostica ante una expansión de 51 o más tripletes CAG dentro del gen PPP2R2B; sin embargo, el límite entre el alelo normal y el tamaño del mutante no ha sido determinado aun. El estudio genético molecular se encuentra clínicamente disponible.

Asesoramiento genético: SCA12 se hereda de manera autosómica dominante. No se han informado nuevas mutaciones que causen SCA12. Cada niño de un individuo con SCA12 tiene un 50% de posibilidades de heredar la mutación. El estudio prenatal está disponible, pero el resultado debe ser tomado con la cautela, como el valor predictivo positivo de la expansión de la repetición del triplete en PPP2R2B sea desconocida.

Diagnóstico

Diagnóstico clínico

La información clínica deriva de los estudios de registros genealógicos, una familia americana de descendencia alemana [Holmes y otros 1999; O'Hearn y otros 2001], y estudios subsecuentes de genealogías indias [Fujigasaki y otros 2001; Srivastava y otros 2001; Sinha y otros 2004; Srivastava y otros, observaciones no publicadas]. El diagnóstico debe ser considerado por lo siguiente:

  • Los individuos de descendencia india quienes:
  1. qDesarrollen un temblor activo de las extremidades superiores en la madurez de la vida. De notar, el temblor activo de los brazos o cabeza en los individuos con SCA 12 puede inicialmente parecerse a un temblor
  2. qMás tarde desarrollan una amplia gama de resultados, incluyendo disfunción cereberal moderada, hiperreflejia, y rasgos parkinsonianos.
  3. qUna anormalidad moderada de la marcha y rasgos parkinsonianos más pronunciados.
  4. qDesórdenes psiquiátricos y demencia en algunos individuos de mayor edad.
  • Los individuos que no son indios ni miembros del registro de la genealogía americana pero tienen una manifestación clínica similar también pueden incluir:

CT o MRI de cerebro: La neuroimágen revela atrofia cerebral y cerebral sin la evidencia de lesiones focales [O'Hearn y otros 2001; Fujigasaki y otros 2001; Srivastava y otros 2001; Sinha y otros, observaciones no publicadas,; Srivastava y otros, observaciones no publicadas]. En muchos individuos con CA12, la corteza cerebral es más atrófica que la corteza cerebelar. La atrofia de la vermis cerebelar es más prominente que la atrofia de los hemisferios cerebelares. Los ganglios basales, tálamo, núcleos de tallo de cerebro, y otras regiones subcortícales del cerebro son ahorradas relativamente.

Estudio

Gen: PPP2R2B es el único gen asociado a SCA12.

Alelos: Tamaños.

  • Alelos normales: Los alelos normales se clasifican según el tamaño de 4 a 32 tripletes CAG. Ha sido detectado paciente alemán con ataxia y con un alelo con 4 tripletes CAG, p Alelos de máxima penetrancia: Los alelos expamdidos de diez miembros de una familia americana y 18 individuos de seis familias indias publicadas contienen de 51 - 78 tripletes [Holmes y otros 1999, Fujigasaki y otros 2001, Srivastava y otro 2001]. Un rango similar fue observado por Sinha y otros (en prensa) en 20 individuos de 12 familias no relacionadas robablemente no relacionado a SCA12, que representa el alelo normal más pequeño observado [Hellenbroich y otros 2004]. El alelo normal más grande tiene 32 repeticiones CAG [datos no publicados]; sin embargo, el rango parece ampliarse a medida que se estudian más individuos. El largo de las repeticiones más frecuentes en las muestras estudiadas hasta la fecha es de diez tripletes [Holmes y otros 1999; Cholfin y otros 2001; Fujigasaki y otros 2001; Srivastava y otros 2001; Woth y Wood 2001; Zhao y otros 2002; Brusco y otros 2004; Sulek y otros 2004; Tsai 2004; Sinha y otros, datos no publicados].
  • Alelo normal mutado: No hay información todavía disponible con respecto a este problema. Posiblemente la inclinación en la población india hacia longitudes de alelos normales más largos que las observados en las poblaciones europeas es relativa [Fujigasaki y otros 2001; Srivastava y otros 2001; Sinha y otros, observaciones no publicadas].
  • Alelos de penetrancia reducida: No ha sido excluida la posibilidad de la no penetrancia de alelos en un rango extendido o de penetrancia reducida de alelos de longitudes intermedias.
  • Dos individuos alemanes norteños con ataxia tenían repeticiones de 40 y 41 tripletes; es incierto si su ataxia se relacionaba con las expansiones [Hellenbroich y otros 2004].
  • Un individuo indio no afectado de 28 años sin historia familiar conocida de desorden neurológico degenerativo tenía repeticiones de 45 tripletes, un hallazgo de importancia incierta [Fujigasaki y otros 2001].
  • Un individuo con la enfermedad Creutzfeld-Jacob (CJD) tenía un alelo de SCA12 de 49 tripletes; la relación entre CJD y la expansión es desconocida [Hellenbroich y otros 2004].
  • Una mujer india 52 años con un alelo de 62 tripletes no mostró los síntomas.
  • Alelos de máxima penetrancia: Los alelos expandidos de diez miembros de una familia americana y 18 individuos de seis familias indias publicadas contenían de 51 - 78 tripletes [Holmes y otros 1999, Fujigasaki y otros 2001, Srivastava y otros 2001]. Un rango similar fue observado por Sinha y otros (en prensa) en 20 individuos de 12 familias no relacionadas.
  • Es de notar, una mujer Iraní con una depresión unipolar y sus hijos gemelos moncigotos con esquizofrenia todos ellos tenían un alelo expandido PPP2R2B de 53 repeticiones [Holmes y otros 2002]. Se desconoce si esta expansión se relaciona causalmente a los desórdenes psiquiátricos en esta familia, o si la familia tuviera rasgos no diagnosticados de SCA12. Las repeticiones en el rango expandido parecen ser modestamente inestables, con las variaciones de longitud de algunos tripletes entre miembros consanguíneos.

Estudio genético molecular: Uso clínico

  • Diagnóstico

Nota: La información existente es insuficiente y confiable tanto para el estudio pre-natal como para el estudio pre-sintomático.

Estudio genético molecular: Método clínico

Análisis de la mutación usando PCR: El ensayo PCR determina dentro de uno a dos tripletes la longitud de repeticiones CAG en PPP2R2B. La prueba debe detectar casi todos los alelos expandidos. Sin embargo, es posible que alelos expandidos no puedan detectarse si un poliormismo se encuentra presente en el sitio de hibridación amplificado o si la repetición expandida es extraordinariamente larga. Por consiguiente, los resultados mostrados en sólo un alelo simple, mientras que probablemente refleja homocigosidad, deben interpretarse con cuatela. El método Southern blotting puede ayudar a confirmar homocigosidad.

La tabla 1 resume el estudio genético molecular para este desorden.

Tabla 1: Estudio genético molecular usado para la ataxia espinocereberal tipo 12.

Interpretación de los resultados del estudio: El diagnóstico de SCA12 puede excluirse si se descubren dos alelos y ninguno es más largo que 32 tripletes CAG.

Desórdenes genéticamente relacionados

Las mutaciones en PPP2R2B no han sido asociadas con otros fenotipos. Aparte de la mujer y sus monocigóticos gemelos con 53 repeticiones CAG y en desórdenes psiquiátricos, no se han detectado expansiones de SCA12 en individuos con desórdenes multiples, esquizofrenia o la enfermedad de Alzheimer [Laurent y col. 2003; Holmes].

Descripción clínica

Historia natural

SCA12 normalmente se manifiesta con temblor de los brazos o cabeza seguida por el desarrollo de ataxia moderada y/o dismetría de las extremidades, junto con hiperreflexia generalizado, pero la variabilidad en la misma familia puede ser considerable. El temblor es muy pronunciado en las extremidades pero puede ocurrir en el tronco, cuello, labios, y lengua [Sinha y col.]. Se observa también temblor postural (temblor en reposo) y el temblor intencional (temblor de movimientos determinados). Los signos de disfunción cerebelar (por ejemplo, ataxia, dismetría) tienden a ser menos prominentes y menos discapacitantes en los individuos con SCA12 que en los individuos con otras SCAs. Algunos miembros de genealogía americana desarrollan bradiquinesia o demencia. Ocho de cada diez individuos afectados de genealogía americana tienen combinación de temblor de cabeza o brazos, hiperreflexia, trastorno del cerebelo, bradiquinesia sutil, y escasez de movimientos voluntarios. En contraste, los individuos de descendencia india tienden a tener menos rasgos parkinsonianos; algunos tienen señales piramidales y deterioro cognoscitivo. Al menos un 50% de los individuos indios con SCA12 manifiestan neuropatía sensorial.

La edad de inicio va desde los ocho años a los 62 años, pero normalmente se manifiesta en la mitad de la vida. La edad de inicio en un grupo de individuos de descendencia india era de 38 años [Sinha y col.]. SCA12 progresa despacio y no tendrá un impacto mayor en la longevidad. Varios individuos afectados en parientes americanos con SCA12 permanecían con su trabajo a lo largo de la madurez.

Neuropatología

Los resultados preliminares en el cerebro de un individio con SCA12 hacen pensar en una atrofia de la corteza cerebral y pérdida de las células cerebrales de Purkinje, sin la evidencia de placas seniles, cuerpos Lewy, o cuerpos de Pick [O'Hearn, información no publicada].

Correlaciones genotipo - fenotipo

Con la evaluación de números crecientes de individuos afectados en India, una correlación entre la longitud más larga de repeticiones y la edad de inicio más joven que se ha descubierto [Srivastava & Mukherji, información no publicada].

Homocigosidad:

Un hombre indio de 25 años con longitudes de alelo de 61 y 65 repeticiones (hijo de una mujer de 53 años clínicamente no afectada) es asintomático, sugiriendo que la homocigosidad no es letal ni se relaciona a un marcado fenotipo más severo. La evaluación longitudinal se requerirá para determinar si hay cualquier diferencia fenotópica perceptible diferente a los heterocigotos.

Incidencia

No se sabe de la incidencia de SCA12, como se han probado relativamente pocos individuos en riesgo sin evidencia clínica.

Anticipación

No se ha observado anticipación en SCA12, pero no debe ser excluida.

Prevalencia

La ascendencia de SCA12 se ha visto en sólo una única familia en América del Norte [Holmes y col. 1999, Cholfin y col. 2001, O'Hearn y col. 2001], y nunca se ha descubierto en Europa [Holmes y col. 1999, Fujigasaki y col. 2001, Worth & Wood 2001, Brusco y col. 2004, Hellenbroich y col. 2004] o en Asia fuera de la India [Zhao y col. 2002, Maruyama y col. 2002, Matsumura y col. 2003, Sasaki y col. 2003, Tsai y col. 2004].

Diagnóstico diferencial

La clave al diagnóstico diferencial de SCA12 es la presencia de temblor en las extremidades superiores; ataxia leve; una variedad de señales y síntomas asociados a la corteza cerebral, el cerebelo y en algunos casos a los ganglios basales; progresión lenta y modo de herencia dominante. Generalmente SCA12 tiene temblor más marcado y menos señales de trastorno cerebeloso que en otras SCAs.

Diagnósticos a considerar en el diagnóstico diferencial:

  • Temblor familiar esencial. En los casos más severos, el temblor esencial familiar podría imitar SCA12.  
  • SCA2, SCA3, SCA6, y DRPLA. Estos desórdenes pueden incluir temblores involuntarios de vez en cuando.  
  • La ataxia asociada con mutaciones de FGF14 que incluyen temblor, aunque esta enfermedad tiende a tener resultados cerebelosos más notorios que SCA12 [Van Swieten y col. 2003]  
  • SCA14. Podrían confundirse mioclonías axiales en la genealogía japonesa potencialmente con el temblor de involuntario de SCA12.  
  • Atrofia multisisténica. Ocurren una variedad de signos y síntomas pudiendo imitar a SCA12.  
  • Los casos familiares de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob que se manifiestan con temblor esencial.

Asesoramiento

Evaluaciones en el diagnóstico inicial

La consideración más importante en los individuos con SCA12 es la de            excluir la presencia de otro proceso no relacionado. Un examen MRI y, por consiguiente, pueden indicarse otras evaluaciones médicas rutinarias.

Tratamiento de las manifestaciones

Es posible el tratamiento sintomático y puede ser de gran valor.

  • Uso de agentes de farmacológicos. Fue observado un modesto éxito decreciente en el temblor en algunos individuos afectados con el uso de agentes farmacológicos, incluyendo beta-blockers un derivado del fenobarbitúrico.  
  • Tratamiento de síndromes psiquiátricos que puedan llegar a manifestarse.
  • Terapia física.
  • Educación del paciente y la familia.
  • Ayuda, estableciendo un ambiente seguro en la casa.
  • Ayuda tecnológica con las tareas diarias.

Prevención de las manifestaciones primarias

Ningún tratamiento puede prevenir, invertir o frenar la progresión de SCA12.

Prevención de las complicaciones secundarias

Los estudios de neuro imágenes deben ser los apropiados para excluir la presencia de otras lesiones, particularmente después de decaimientos.

Asesoramiento genético

Modo de herencia

El modo de herencia para SCA12 es autosómico dominante.

Riesgo para los miembros de la familia

Los parientes del individuo que sospecha afectado

  • La mayoría de los individuos diagnosticados con SCA12 tienen un padre afectado.  
  • No se han informado nuevas mutaciones que causan SCA12 pero son posibles.  
  • Es apropiado ofrecer la prueba genética molecular a un padre sintomático.

Los parientes consanguíneos de un individuo que se sospecha afectado

  • El riesgo para los parientes consanguíneos de un individuo sospechado de estar afectado depende del estado genético de los padres del individuo que se sospecha afectado.  
  • Si uno de los padres del individuo sospechado de estar afectado está afectado o tiene la expansión en PPP2R2B, el riesgo de los parientes consanguíneos en heredar la mutación es de 50%.  
  • Aunque es concebible que un alelo expandido en o cerca del umbral de la enfermedad en un padre, podría expandirse completamente en un alelo penetrante en***//////*/// la transmisión a un pariente consanguíneo pero sigue siendo no expandido en otros parientes consanguíneos, semejante caso todavía no se ha informado.

La herencia de un individuo que se sospecha afectado. Cada niño de un individuo con SCA12 tiene un 50% de oportunidades de heredar la mutación.

Otros miembros familiares de un individuo que se sospecha afectado. El riesgo de otros miembros familiares depende en el estado genético de los padres del individuo sospechado de estar afectado. Si uno de a los padres se le ha encontrado la expansión de PPP2R2B y/o estar afectado, su o sus miembros familiares están en riesgo.

Temas del asesoramiento genético para la familia

Consideraciones para las familias con una aparente nueva mutación. Cuando ninguno de los padres de un individuo que se sospecha que está afectado con SCA12 tiene la expansión de PPP2R2B o evidencia clínica del desorden, es posible que el individuo que está en sospecha de tener la enfermedad tenga una nueva mutación. Sin embargo, también se podrían incluir posibles explicaciones no médicas, incluso paternidad cambiada o adopción sin revelar.

Estudios presintomáticos, Desde el mejor conocimiento de los autores, el estudio presintomático en adultos en riesgo no se ha implementado aún ni en los Estados Unidos ni en Europa, aunque tales estudios podrían ser considerados si las limitaciones del conocimiento actual sobre SCA12 son claramente dichas a los individuos si se consideran los estudios presintomáticos. La inquietud es que la longitud mínima de expansiones necesarias para la enfermedad, una penetrancia de diferentes longitudes de repeticiones cerca del umbral de la enfermedad, y la asociación entre la edad de inicio y la longitud de las repeticiones no ha sido bien establecida. Como se informan en casos adicionales de SCA12, la fiabilidad de predicciones clínicas basada en la longitud de las repeticiones en la mutación de SCA12 aumentará. Un acercamiento podría ser asignar a los individuos en riesgo con expansiones de 51 o más tripletes un estado de "probabilidad alta".

Planificación familiar. Antes del embarazo el momento adecuado para determinar el riesgo genético y discutir la disponibilidad del estudio prenatal

Banco de ADN. El banco de ADN es el almacenamiento de ADN (normalmente extraído de los glóbulos blancos) para el posible uso futuro. Porque es probable que experimentando en la metodología y nuestra comprensión de los genes, las mutaciones, las enfermedades mejorarán en el futuro, debe considerarse la posibilidad de brindar el acceso al banco de ADN a los individuos afectados. El banco de ADN es particularmente pertinente en situaciones en que la sensibilidad del estudio actualmente disponible es de menos del 100%. Vea ADN Banking para una lista de laboratorios que ofrecen este servicio.  

Examen prenatal

El diagnóstico prenatal para los embarazos con riesgo acentuado es posible mediante el análisis de ADN extraído de las células fetales normalmente obtenidas por amniocentesis realizada aproximadamente a las 15 -18 semanas gestación o por determinación de deglución coriónica (CVS) aproximadamente a las 10 - 12 semanas de gestación. La expansión de PPP2R2B debe identificarse en un miembro familiar afectado antes que la comprobación prenatal pueda realizarse. Los resultados anormales del estudio no predicen la edad de inicio ni la severidad de la enfermedad.

Nota: Se expresa la edad de gestación como semanas menstruales calculadas a partir del primer día del último período menstrual normal calculadas por medidas de ultrasonido.

Las demandas para el estudio prenatal para las condiciones típicas de inicio en la adultez que no afectan el intelecto no son comunes. Mientras el deterioro cognoscitivo puede ser una manifestación tardía de SCA12, es menos frecuente que en muchos otros desórdenes neurodegenerativos. Pueden existir diferencias entre los médicos y dentro de las familias con respecto al uso del estudio prenatal, particularmente si el estudio es considerando con el propósito para la interrupción del embarazo en lugar del diagnóstico prematuro. Aunque la mayoría de los centros consideraría las decisiones sobre el estudio prenatal ser una opción de los padres, es apropiado la discusión cuidadosa de estos problemas.

Genética Molecular

La genética molecular de las tablas puede diferir de la información del texto. Las tablas pueden contener información más reciente.

Genética molecular de la ataxia espinocerebelosa tipo 12.

Entrada de datos de OMIN para la ataxia espinocerebelosa tipo 12.

Base de datos genómica para la ataxia espinocerebelosa tipo 12.

Patogénesis de la genética molecular

La repetición expandida CAG asociada con SCA12 parece estar localizada dentro de una región del gen que codifica PPP2R2B [Holmes y col. 1999]. PPP2R2B es una subunidad específica del cerebro reguladora de la proteína fosfatasa PP2A, una enzima implicada en una extensa serie de procesos celulares, inclusive la apoptosis. La evidencia preliminar sugiere que las repeticiones expandidas en SCA12 pueden alterar el nivel de expresión de una variante del empalme (termed Bbeta1) de PPP2R2B [Margolis, Holmes, O'Hearn, observación no publicada] influenciando la eficiencia de la expresión motora. Sin embargo, la estructura del gen PPP2R2B es bastante compleja. Por lo menos existen cuatro variantes del empalme con consecuencias probables para la función de la proteína, cada una potencialmente bajo un promotor diferente. El efecto de la mutación de la expansión en la expresión de PPP2R2B y su función permanecen poco claros.

Variantes alélicas normales: La repetición expandida CAG asociada con SCA12 parece estar localizada dentro de una región del gen que codifica PPP2R2B, y se localiza inmediatamente arriba de la región en lo que se ha designado como exón 1 de PPP2R2B. El análisis adicional sugiere que este exón realmente sea el séptimo en el gen, y esas transcripciones raras pueden incluir la repetición a los 5' UTR.

Variantes alélicas patológicas: El único alelo patológico conocido en PPP2R2B es la mutación expandida CAG. No se han investigado la posibilidad de otros tipos de mutaciones.

Producto del gen normal: PPP2R2B es una subunidad reguladora en el cerebro de la proteína fosfotasa 032PP2A, una enzima implicada en una amplia serie de procesos celulares, incluso en la apoptosis [Van Hoof y Goris 2003]. PP2A consiste en tres unidades de la proteína específica codificadas separadamente: una unidad catalizadora (dos isoformas diferentes en los humanos), una unidad estructural (dos formas diferentes en los humanos), y una unidad reguladora (más de 30 formas diferentes en los humanos). Es la variación en la naturaleza de la región N-términal de la unidad reguladora que conduce la holoenzima en substratos diferentes [Dagda y col. 2003]. PPP2R2B se empalma en forma variable, con por lo menos cuatro variantes de empalme diferentes hasta ahora descubiertas. Las variantes del empalme difieren por sus exones iniciales. Cada variante de la región 5' parece que codifica una proteína de Bbeta con una región N-terminal diferente. Esta región N-terminal parece ser crítica determinando el substrato con que la holoenzima actúa recíprocamente o su localización subcelular.

Producto del gen anormal: La evidencia preliminar sugiere que las repeticiones CAG en el tamaño del alelo de máxima penetrancia pueden alterar el nivel de expresión de una variante del enlace (llamado Bbeta1) PPP2R2B influenciando la eficiencia de la tendencia de la expresión del promotor de trascripción de Bbeta1 [Hwang, Holmes, O'Hearn, & Margolis, observaciones no publicadas]. Persiste la posibilidad que la expansión de SCA12 también pudiera tener un efecto en el enlace PPP2R2B o altera la expresión del gen de alguna u otra forma. Hay una pequeña evidencia que sugiere que la repetición se traduzca en la poliglutamina.

Comentarios   

 
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