DRPLA

[Dentatorubral-Pallidoluysian Atrophy, síndrome de Haw River, enfermedas de Naito-Oyanagi]

Autor: S Tsuji, MD, PhD, Nigata University.

Resumen

Características de la enfermedad: DRPLA es una ataxia progresiva, coreatetosis y demencia o cambio de carácter en los adultos y ataxia, mioclonías y deterioro intelectual progresivo en niños. La edad de inicio es desde los 1 a 62 años siendo la edad promedio de inicio de los síntomas a los 30 años.

Diagnóstico | estudio: El diagnóstico para DRPLA se apoya en una historia familiar positiva, resultados clínicos característicos y la detección de una expansión en una región de poliglutamina|CAG en el gen DRPLA (locus cromosomático 12p13). El largo de las repeticiones CAG en pacientes que padecen de DRPLA varia desde 49 a 79. El estudio basado en ADN es 100% sensitivo y se encuentra disponible.

Asesoramiento genético: DRPLA se hereda de manera autosómica dominante. La descendencia de un individuo con un alelo mutante tiene un 50% de oportunidades de heredar el alelo que causa la enfermedad. DRPLA exhibe una anticipación significante, la cual es de 28 años de generación en la transmisión paternal y 15 años de generación en la transmisión maternal. La comprobación prenatal por estudio de ADN directo está disponible para los fetos con el 50% riesgo.

Diagnóstico

El diagnóstico de DRPLA se apoya en una historia familiar positiva, resultados clínicos característicos y el estudio genético molecular que revela una expansión de repetición CAG en el gen DRPLA (locus cromosomático 12p13). Tal estudio es muy específico.  

Diagnóstico Clínico

El diagnóstico de DRPLA de inicio temprano se sospecha clinicamente ante la presencia de ataxia, mioclonías, convulsiones y deterioro intelectual progresivo en pacientes de menos de 20 años. El diagnóstico de DRPLA de inicio adulto se sospecha ante la presencia de ataxia, coreoatetosis, demencia y disturbios psiquiátricos en pacientes con más de 20 años. El diagnóstico es respaldado con la presencia de una herencia autosómica dominante en la familia. [Naito & Oyanagi 1982, Ikeuchi, Koide, Onodera y otros 1995].

Neuroimagen: Las áreas de alta-intensidad difusas profundas en la sustancia blanca se observan a menudo en T2-weighted MRI en los pacientes con DRPLA de inicio adulto de duración larga [Koide y otros 1997].

Diagnóstico molecular

El estudio molecular de repeticiones CAG en el gen DRPLA (locus cromosomático 12p 13) se encuentra clínicamente disponible, el incremento del número de repeticiones CAG establecen el diagnóstico para DRPLA en forma inequívoca [Koide y otros 1994, Nagafuchi, Yanagisawa, Ohsaki y otros 1994].

• Alelos normales: El número de repeticiones CAG en individuos no afectados varia en un rango de 6 a 35.
• Alelos anormales: El número de repeticiones CAG en pacientes con DRPLA varia en un rango de 49 a 88 [Ikeuchi, Koide, Onodera y otros 1995; Ikeuchi, Koide, Tanaka y otros 1995; Ikeuchi, Onodera y otros 1995; Koide y otros 1994; Nagafuchi, Yanagisawa, Sato y otros 1994].
• Alelos intermedios: También es posible que en este desorden que exista un rango de repeticiones intermedias. Los alelos intermedios no son asociados con los síntomas pero son inestables y pueden expandirse resultando en una transmisión que produce los síntomas en la próxima generación. La definición de este posible rango intermedio es incierta, pero Takano y otros (1998) han mostrado que, comparado con una población caucásica, la población japonesa normal tiene un número aumentado de personas con repeticiones CAG de 20 - 35 en el gen DRPLA.

Tabla 1. Testeo usando en el diagnóstico molecular de DRPLA

Desordenes genéticamente relacionados

No hay otros fenotipos asociados con mutaciones en el gen DRPLA.

Descripción clínica

Los rasgos más notorios de DRPLA en adultos es la ataxia, coreoatetosis, y demencia. Los rasgos más notorios en niños son retraso mental, cambios en el comportamiento, mioclonías, y epilepsia [Naito & Oyanagi 1982, Ikeuchi, Koide, Tanaka y otros 1995]. Los rangos de la edad de inicio van desde la infancia hasta la vejez. El rango observado es de 1 - 62 con una edad promedio de inicio a los 30 años [Ikeuchi, Koide, Tanaka y otros 1995]. La característica más notable de DRPLA es la variabilidad en la presentación clínica que depende de la edad de inicio.

Los pacientes que tienen edad de inicio antes de los 20 años frecuentemente manifiestan epilepsia con mioclonías progresiva (PME) fenotípica, caracterizada por mioclonías, convulsiones, ataxia y deterioro intelectual progresivo [Ikeuchi, Koide, Tanaka y otros 1995; Naito & Oyanagi 1982]. Las convulsiones epilépticas se manifiestan en todos los pacientes con inicio antes de los 20 años. Fueron observados diversas formas de convulsiones generalizadas incluyendo tónicos, clónicos o convulsiones tónico-clónicos. Epilepsia mioclónica y ausencia o espasmos atónicos son observados ocasionalmente en pacientes que tienen inicio antes de los 20 años. La frecuencia de las convulsiones es menor en pacientes cuya edad de inicio es entre los 20 y 40 años. La frecuencia de las convulsiones es muy poco común en pacientes cuya edad de inicio es después de los 40 años.

En pacientes de DRPLA con edad de inicio previo a los 20 años tienen tendencia a desarrollar ataxia cerebelosa, coreoatetosis, mioclonías, demencia y disturbios psiquiatricos (sin fenotipo PME), haciendo que en ocasiones sea difícil de diferenciar de la enfermedad de Huntington u otras ataxias espinocereberales [Naito & Oyanagi 1982]. En algunos pacientes, la demencia y los movimientos involuntarios disimulan la presencia de la ataxia. La psicosis a veces puede ser una característica [Adachi y otros 2001].

Hay una correlación específica entre la edad de inicio y la frecuencia de la ataxia, coreoatetosis, epilepsia, demencia o retraso mental y cambios psiquiátricos que incluyen cambios en el carácter, decepciones o alucinaciones han mostrado que la ataxia y la demencia son rasgos notorios sin considerar la edad de inicio [Ikeuchi, Koide, Tanaka y otros 1995].

Anticipación: Debido a la marcada expansión de las repeticiones CAG cuando es transmitida de los progenitores al niño, DRPLA se caracteriza por la anticipación [Koide y otros 1994; Nagafuchi, Yanagisawa, y otros Sato 1994; Ikeuchi, Koide, Onodera y otros 1995; Ikeuchi, Koide, Tanaka y otros 1995; Ikeuchi, Onodera y otros 1995] en que la descendencia afectada tiene los síntomas típicamente 26 a 29 años más temprano que su padre afectado y de 14 a 15 años más temprano que su madre afectada. El inicio infantil severo con una expansión CAG extrema ha sido informado [Shimojo y otros 2001].

Neuropatología: Inclusiones intranucleares de neuronas (NIIs) han sido observadas en autópsias de cerebro en individuos con DRPLA [Igarashi y otros 1998, Hayashi y otros 1998]. Inicialmente estas NIIs fueron identificadas en cerebros de ratones transgénicos de exón 1 de la mutación de huntintina y luego identificadas en la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Machado-Joseph, y atrofia muscular bulbar ligada al cromosoma X [Davies y otros 1997, Scherzinger y otros 1997, Difiglia y otros 1997, Paulson y otros 1997, Li y otros 1998]. Estas inclusiones son especialmente prominentes en neuronas en el núcleo dentado cerebelar y contienen otras proteínas además de los tractos del poliglutamina [Yamada y otros 2000, 2001].

Correlación entre fenotipo - genotipo

Heterocigotos: Una correlación inversa existe entre la edad de inicio y el tamaño de la expansión de repeticiones CAG. Puesto que en la edad de inicio juvenil (menor a los 20 años de edad) está asociado con el fenotipo PME y en la edad madura de inicio no se asocia con el fenotipo PME, la presentación clínica está fuertemente correlacionada con el tamaño de la expansión de repeticiones CAG. Ikeuchi, Koide, Tanaka y otros  [1995] describieron las siguientes correlaciones entre la edad de inicio y el tamaño de las repeticiones CAG:

• Con inicio antes de los 21 años de edad, el rango de las repeticiones CAG es entre 63 - 79 con una media de 68.
• Cuando el inicio es entre los 21 - 40 años, el rango de las repeticiones es de 61 - 69 con una media de 64.
• Cuando el inicio es después de los 40 años, el rango de las repeticiones es de 54 - 67 siendo la media de 63. Nótese que estos rangos de repeticiones CAG se superponen y las diferencias no se encuentran claramente definidas.

Homocigotos: Se observa efecto de dosificación del gen. Los pacientes que son homozigotos con expansión de repeticiones CAG se encuentran afectados más severamente que aquellos que son heterozigotos con una expansión de repeticiones CAG [Sato y otros 1995].

Prevalencia

La prevalencia de DRPLA en la población Japonesa se estima que es de 0.2 - 0.7 a 100.000, la cuál es comparable con la enfermedad de Huntington en dicha población [Inazuki y otros 1990]. Aunque DRPLA había sido reportada que ocurría predominantemente en individuos Japoneses, varios casos con aspectos clínicos similares han sido descriptos en otros grupos étnicos [Titica & van Bogaert 1946, De Barsy y otros 1968, Farmer y otros 1989]. Desde el descubrimiento del gen de DRPLA [Koide et al 1994; Nagafuchi, Yanagisawa, Sato y otros 1994], la expansion de repetición CAG del gen DRPLA ha sido demostrado por analisis molecular en varios países Europeos y en familias de América del norte [Warner, Lennox et al 1994; Warner, Williams y otros 1994; Norremolle y otros 1995; Connarty y otros 1996; Burke, Wingfield y otros 1994; Potter 1996]. Los analisis de distribución de los alelos normales de DRPLA por tamaño han demostrado que las repeticiones CAG mayores que 17 repeticiones son significativamente más frecuentes en la población Japonesa que en la población Caucásica, la cuál está de acuerdo con la observación de que DRPLA es relativamente más común entre la población Japonesa comparada con otros grupos étnicos. [Burke, Ikeuchi y otros 1994, Takano y otros 1998]. Aunque DRPLA es rara en EUA, ha sido descdubierta en varias familias Afroaméricanas en Carolina del Norte y aludidas al síndrome de Haw River [Burke, Ikeuchi y otros 1994; Burke, Wingfield y otros 1994].

Diagnósticos diferenciales

Para los pacientes con DRPLA de inicio adulto que muestran ataxia, demencia, o coreatetosis, los problemas de diagnóstico incluyen enfermedad de Huntington y ataxias hereditarias dominantes que incluyen SCA1, SCA2, SCA3 (llamada también enfermedad de Machado-Joseph), SCA6 y SCA7 así como también otras SCAs en las cuáles los genes que la causan son desconocidos (ver Ataxias hereditarias). La presencia de ataxia es importante para diferenciar DRPLA de la enfermedad de Huntington. Algunos pacientes sin la presencia del fenotipo PME de DRPLA inicialmente pueden ser diagnosticados con la enfermedad de Huntington, puesto que los rasgos clínicos principales eran movimientos involuntarios y demencia, síntomas que disfrazaban la presencia de la ataxia. Los antecedentes de la ataxia como síntoma temprano así como también atrofia de cerebelo y tronco cerebral o el estudio de imagen es importante para diferenciar el diagnóstico. La atrofia del núcleo caudado favorece al diagnóstico de la enfermedad de Huntington. Frecuentemente es necesario hacer un exámen de ADN para la enfermedad de Huntington y DRPLA en pacientes con demencia progresiva inexplicada y movimientos involuntarios.

Debe observarse que los pacientes con DRPLA quiénes tienen expansiones intermedias de repeticiones CAG (49 - 55) que tienden a exhibir, particularmente en las fases tempranas, síntomas cereberales como la ataxia sin demencia, coreatertosis o cambios en el caracter, lo cuál hace dificil el diagnóstico clínico de DRPLA. Tales pacientes se deben distinguir de aquellos con otras causas de ataxias.

Para los pacientes con DRPLA de inicio temprano, antes de los 20, quiénes muestran ataxia, deterioro intelectual progresivo, mioclonías y epilepsia, los problemas de diagnóstico incluyen la enfermedad de Lafora, enfermedad de Unvericht-Lundborg, ceroid lipofuscinosis, MERRF, sialidosis, galactosialidosis, enfermedad de Gaucher, distrofia neuroaxonal, y la enfermedad de Hallervorden-Spatz [Delgado-Escueta y otros 2001].

Asesoramiento

No hay ninguna terapia para la cura de DRPLA. Las terapias para DRPLA son paliativas. La epilepsia se debe tratar con anticonvulsivos.

Asesoramiento genético

El asesoramiento genético es el proceso de proporcionar información a los individuos y a sus familias sobre la naturaleza, herencia, e implicaciones de los desórdenes genéticos para ayudarlos a tomar decisiones médicas y personales. La sección siguiente trata de la evaluación del riesgo genético y el uso de la historia familiar y la comprobación genética para clarificar el estado genético de los miembros familiares. Esta sección no está destinada a revisar todos los problemas personales o culturales que los individuos pueden enfrentar o pretende sustituir la consulta con un profesional de la genética.

Modo de herencia

DRPLA es un desorden que se hereda de manera autosómica dominante.

Riesgo de los miembros familiares

Los padres del individuo estudiado: La mayoría de los individuos diagnosticados con DRPLA tienen un padre afectado. Siempre es apropiado evaluar a ambos padres de un individuo afectado con el estudio genético molecular aun cuando ellos son asintomáticos. La historia familiar puede parecer ser negativa [Ikeuchi, Koide y otros; Tanaka y otros 1995; Shimizu y otros 1996; Yoshimoto y otros 1995] si uno de los padres actualmente tiene la expansión que causa la enfermedad pero no ha sido reconocida. Las razones por las cuales un padre podrían no haber sido identificado en tener la expansión que causa la enfermedad incluyen: el fracaso para reconocer el desorden en los miembros familiares, la muerte temprana del padre antes del inicio de los síntomas, y el inicio tardío de la enfermedad en el padre afectado.

En algunos de estos casos, los padres asintomáticos de los pacientes afectados tienen repeticiones expandidas CAG ligeras y la transmisión paternal produjo un aumento intergeneracional en el tamaño de las repeticiones expandidas CAG. Un padre de un caso esporádico tenía 59 repeticiones CAG y ningún síntoma la edad de 65 [Ikeuchi, Koide, y otros Tanaka 1995]. Otro padre asintomático de 50 años de edad de un caso esporádico tenía que 56 repeticiones CAG. Éstos representan ejemplos de penetrancia disminuida a sus edades respectivas en las personas con un relativamente pequeño pero anormal tamaño de repeticiones.

Los parientes consanguíneos de un individuo estudiado: El riesgo al de los parientes consanguíneos del individuo afectado depende del estado de los padres. El riesgo de los familiares consanguíneos de un individuo afectado de heredar las repeticiones expandidas CAG es del 50%. El tamaño de repeticiones transmitidas a los parientes consanguíneos depende del tamaño de la repetición del padre y el género del padre que la transmite.

La descendencia de un individuo estudiado: El riesgo para los hijos de un individuo afectado en heredar las repeticiones expandidas CAG es del 50%. El tamaño de las repeticiones transmitidas a la descendencia depende del tamaño de las repeticiones del padre y el sexo del padre que las transmite. DRPLA exhibe una significante anticipación, la cual es de 28 años en generación cuando la transmisión es paternal y de 15 años en generación cuando la transmisión es maternal [Koide y otrls 1994; Nagafuchi, Yanagisawa, Sato y otros 1994; Ikeuchi, Koide, Onodera y otros 1995; Ikeuchi, Koide, Tanaka y otros 1995; Ikeuchi, Onodera y otros 1995].

Otros miembros familiares del individuo estudiado: El riesgo para otros miembros familiares depende en el estado de los padres del individuo estudiado. Si un padre se sabe que es afectado, su o sus miembros familiares están en riesgo.  

Temas relacionados con el asesoramiento genético

Consideraciones para las familias con una nueva mutación: Cuando los padres de un individuo estudiado con una condición autosómica dominante están no afectadas, las posibles explicaciones no médicas sencillas incluyen paternidad alternada o adopción sin revelar.

Planificación familiar: El momento adecuado para la determinación de riesgo genético y disponibilidad del examen prenatal es previo al embarazo. De modo semejante, las decisiones sobre el examen para determinar el estado genético de los miembros familiares asintomáticos en riesgo, es mejor hacerlo antes del embarazo.

Estudiando a los adultos asintomáticos en riesgo: El examen para los adultos asintomáticos en riesgo para DRPLA se encuentra disponible usando las mismas técnicas descritas en estudio Genético Molecular. El examen para adultos asintomáticos en riesgo para DRPLA en la presencia de síntomas no específicos o equívocos es de examen de predicción no de examen de diagnóstico. Cuando se examinan a los individuos en riesgo para DRPLA, es útil examinar la expansión CAG en un miembro familiar afectado para confirmar que el desorden en la familia es realmente DRPLA.

El estudio se hace cuando los miembros familiares adultos asintomáticos en riesgo buscan el examen para clarificar su riesgo en desarrollar la enfermedad. A menudo ellos están tomando decisiones personales con respecto a la reproducción, asuntos financieros y planificación de su carrera. Otros pueden tener motivaciones diferentes que incluyen simplemente "la necesidad de saber". Normalmente el estudio de riesgo asintomático en miembros familiares adultos involucra la valoración de la pre-prueba de los motivos de la demanda del estudio y el conocimiento que tiene individuo sobre DRPLA, el posible impacto positivo y negativo de los resultados de la prueba y el estado del neurológico.

Aquéllos que se hagan el estudio deben asesorarse sobre posibles problemas que pueden encontrar con respecto a la salud, vida y la cobertura social por invalidez, así como el empleo, la discriminación educativa y el cambio en la interacción social y familiar. Otros problemas para considerar son las implicaciones por el estado de otros miembros familiares en riesgo. El resultado del informe de los estudios debe guardarse. Los individuos con resultado positivo en el estudio necesitaran asesoramiento para la continuación de las evaluaciones.

El estudio en los niños asintomáticos en riesgo: El requerimiento de los padres para el examen de los niños asintomáticos en riesgo requiere de un asesoramiento comprensivo. El acuerdo general sostiene que los niños con riesgo para los desórdenes de inicio adulto no deben hacerse el estudio ante la ausencia de síntomas. Los argumentos principales en contra del estudio a niños que no tienen los síntomas son que quita su opción para saber o no saber esta información, pone a la vista la posibilidad de estigmatización dentro de la familia, en otros entornos sociales y podría traer serios problemas educativos o en la carrera. Los niños que son sintomáticos normalmente se benefician al tener un diagnóstico específico establecido.

Examen prenatal

El examen prenatal para SCA7 es posible usando las mismas técnicas basadas en ADN descriptas en el Diagnóstico Molecular. El ADN puede ser extraído de las células fetales obtenidas por amniosintesis entre las 16 a 18 semanas de gestación [*] o mediante una biopsia de las vellosidades coriónicas [CVS] entre las 10 a 12 semanas de gestación. Las demandas para el diagnóstico prenatal de las enfermedades de inicio adulto son (típicamente) raras y requieren de un asesoramiento genético cuidadoso.

[*] Se expresa la edad de Gestacional como semanas menstruales o calculadas del primer día del último período menstrual normal o por las medidas de ultrasónido.

Genética Molecular

Tabla 2. Genética molecular de DRPLA

• Variantes alélicas normales: Ha sido determinada la estructura detallada del largo completo del cADN clonado del gen de DRPLA humano [Nagafuchi, Yanagisawa, Ohsaki y otros 1994; Onodera y otros 1995]. El gen de DRPLA humano mide en palmos aproximadamente 20 kbp y consiste en diez exones. Las repeticiones CAG en el gen de DRPLA se localiza en al exón 5, 1462 bp por abajo del codón de iniciación de la metionina putativa y se cree que codifica un estiramiento de la poliglutamina. Las repeticiones CAG en los individuos normales va de 6 a 35 unidades de repeticiones [Koide y otros 1994; Nagafuchi, Yanagisawa, Sato y otros 1994; Ikeuchi, Koide, Onodera y otros 1995; Ikeuchi, Onodera y otros 1995]. La poliserina y los estiramientos de poliprolina existen cerca de las repeticiones CAG. En contraste con la longitud del estiramiento de la poliglutamina, las longitudes de estas poliserina y los estiramientos de la poliprolina no son favorablemente polimorpicos [Nagafuchi, Yanagisawa, Ohsaki y otros 1994; Onodera y otros 1995].
• Variantes alélicas patológicas: Las repeticiones CAG en los pacientes con DRPLA va de 49 a 79 unidades de repeticiones [Koide y otros 1994; Nagafuchi, Yanagisawa, Sato y otros 1994; Ikeuchi, Koide, Onodera y otros 1995; Ikeuchi, Koide, Tanaka y otros 1995; Ikeuchi, Onodera y otros 1995].
• Producto del gen normal: El cDNA de DRPLA se prevee que codifica unos 1,185 aminoácidos. Hasta ahora, no se han identificado ningún área funcional sugierendo que las funciones fisiológicas de laatrophina-1 han sido identificadas. El análisis de Northen blot reveló que una transcripción de 4.7-kb se expresa ampliamente en varios tejidos incluyendo el corazón, los pulmones, los riñónes, la placenta, el músculo esquelético y el cerebro, sin la predilección para regiones que exhiben neurodegeneración [Nagafuchi, Yanagisawa, Ohsaki y otros 1994; Onodera y otros 1995]. El análisis de la reacción en cadena inversa de la transcripción de la polimerasa (RT-PCR) de mRNA extraída de varias regiones por biopsia de cerebro en pacientes con DRPLA demostraron que el mRNA de DRPLA de un gen de DRPLA mutante con repeticiones expandidas CAG se expresaron en niveles comparables al tipo - descontrolado del gen de DRPLA [Onodera y otros 1995]. La expresión de los niveles de las proteínas del DRPLA mutante también se analizon por análisis de Northen blot, el cual indicó que esas proteínas de DRPLA mutante son expresadas a los niveles similares a aquéllos del tipo - descontrolado de las proteínas de DRPLA [Yazawa y otros 1995]. Estos estudios firmemente indican que las repeticiones expandidas CAG no alteran la transcripción o eficacia de traducción del gen de DRPLA mutante. Por consiguiente, parece probable que las proteínas mutantes de DRPLA con los estiramientos expandidos de la poliglutamina son tóxicas para las células neuronales, sugiriendo un aumento de funciones tóxicas.
• Producto del gen anormal: Las investigaciones han demostrado que esa expresión que las proteínas mutantes de DRPLA truncadas con los estiramientos de poiyglutamina expandida en el resultado de las células COS7 en la formación frecuente peri- e intra-nucleares añadidas y la muerte celular apoptoticas, sugiriendo que la mutación de las proteínas procesadas son más tóxicas a las células que las proteínas de largo completo [Igarashi y otros 1998].

Fuentes

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• National Ataxia Foundation
  2600 Fernbrook Lane, Suite 119
  Minneapolis, MN   5447
  Teléfono: 763-553-0020
  Fax: 763-553-0167
  Email: Esta dirección de correo electrónico está siendo protegida contra los robots de spam. Necesita tener JavaScript habilitado para poder verlo.
  http://www.ataxia.org/