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MERRF (Myoclonic Epilepsy Associated with Ragged Red Fibers | Epilepsia Mioclónica Asociada con las Fibras Rojas Rotas)

[Epilepsia mioclónica asociada a las fibras rojas rotas]

Autores: Salvatore DiMauro, MD; Michio Hirano, MD.

 

Resumen

Características de la enfermedad:

MERRF (Myoclonic Epilepsy Associated with Ragged Red Fibers | Epilepsia Mioclónica Asociada con las Fibras Rojas Rotas) es un desorden multisistema caracterizado por mioclonías, que son a menudo el primer síntoma, seguido por epilepsia generalizada, ataxia, debilidad y demencia. El inicio normalmente es en la niñez, después del desarrollo temprano normal. Los resultados comunes son pérdida auditiva, baja estatura, atrofia óptica y cardiomiopatía con síndrome de Wolff-Parkinson-White (WPW).

Diagnóstico | estudio:

El diagnóstico clínico de MERRF está basado en los siguiente cuatro rasgos "canónicos": mioclonías, epilepsia generalizada, ataxia y las fibras rotas-rojas (RRF) en la biopsia muscular. El estudio genético molecular para las mutaciones con el ADN mitocondrial (mtDNA) asociadas con MERRF están clínicamente disponibles; la mutación más común, presente en más del 80% de los pacientes con resultados típicos, es una transición de U-a-G en el nucleótido-8344 en el gen tRNALys de mtDNA. Las mutaciones están normalmente presentes en todos los tejidos y se detectan convenientemente en los leucocitos de la sangre.

Asesoramiento genético:

MERRF se causa por mutaciones en el mtDNA y se transmite por herencia maternal. El padre de un individuo estudiado no está en riesgo de tener la mutación del mtDNA que causa la enfermedad. La madre de un individuo estudiado normalmente tiene la mutación del mtDNA y puede o no puede tener síntomas. Un varón con una mutación del mtDNA no puede transmitir la mutación a su descendencia. Una mujer con la mutación (tanto afectada como no) transmite la mutación a toda su descendencia. El diagnóstico prenatal para MERRF está disponible si una mutación de mtDNA se ha descubierto en la madre. Sin embargo, porque la mutación se carga en los tejidos de la madre y en las muestras de los tejidos fetales (es decir, amniosíntesis y las vellosidades coriónicas) no puede corresponder a ese de otros tejidos fetales y porque la carga de la mutación en las muestras de los tejidos prenatales pueden cambiar en el útero o después del nacimiento debido a la segregación mitótica aleatoria, no es posible la predicción del fenotipo de los estudios prenatales.

Diagnóstico

Diagnóstico clínico

El diagnóstico clínico de MERRF (Myoclonic Epilepsy Associated with Ragged Red Fibers | Epilepsia Mioclónica Asociada con las Fibras Rojas Rotas) está basado en los siguientes cuatro rasgos "canónicos" [Fukuhara y otros 1980]:

  • Mioclonías.
  • Epilepsia generalizada.
  • Ataxia.
  • Fibras rojas rotas (RRF) en la biopsia muscular.

Manifestaciones adicionales frecuentes incluyen lo siguiente [Hirano & DiMauro 1996]:

  • Perdida auditiva neurosensorial.
  • Neuropatía periférica.
  • Demencia.
  • Corta estatura.
  • Intolerancia a los ejercicios.
  • Atrofia óptica.

Señales clínicas menos comúnes (observadas en el <50% de pacientes) incluyen lo siguiente [Hirano & DiMauro 1996]:

  • Cardiomiopatía.
  • Retinopatía pigmentaria.
  • Señales piramidales.
  • Oftalmoparesis  
  • Múltiples lipomas.

Estudio

  • La acidosis láctica ambas en sangre y en el CSF. En los pacientes con MERRF, el lactato y la piruvata son normalmente elevados en reposo y aumentan excesivamente después de la actividad moderada.  
  • La proteína CSF elevada. La concentración de la proteína CSF puede aumentarse pero raramente puede superar los 100 mg/dl.
  • El electroencefalograma normalmente muestra crestas generalizadas y descargas de olas con fondo retardado, pero también pueden verse descargas de formas epilépticas focales.
  • El electrocardiograma muestra a menudo preexcitación, pero no se ha descrito ninguna obstrucción del corazón.
  • Los estudios de electromiograma y de conducción de nervio son consistentes conmiopatía, pero puede coexistir neuropatía.
  • El MRI de cerebro muestra a menudo atrofia del cerebro y calcificación de los ganglios basales.
  • La biopsia muscular típicamente muestra fibras rojas rotas (RRF) con manchas modificadas en el tricromo de Gomori y manchas en las fibras hiperactivas de dehidrogenasa succinato (SDH). RRF y algunas no RRF no manchan la reacción histoquímica para el citocromo c oxidasa (COX).  
  • Los estudios bioquímicos de enzimas de la cadena respiratorias en los extractos musculares normalmente muestran disminución de las actividades complejas de las cadenas respiratorias que contienen subunidades de mtDNA puestas en código, sobre todo la deficiencia de COX. Sin embargo, los estudios bioquímicos también pueden ser normales.

Estudio genético molecular

Gen: Tres mutaciones en el gen tRNALys y en el ADN mitocondrial (mtDNA) justifica aproximadamente el 90% de las mutaciones en pacientes con MERRF. La mutación más común en MERRF, presente en el 80% de los pacientes con resultados típicos, es una transición A-a-G en el nucleotido 8344 descrito inicialmente por Shoffner y otros (1990). Dos mutaciones adicionales, T9356C y G8363A, están presentes en el 10% de los pacientes. El restante 10% de los pacientes probablemente tienen otras mutaciones en el gen tRNALys, posiblemente incluso la mutación A8296G, de supresiones simples de mtDNA, o la mutación de A3243G que son mayormente observadas en MELAS.

Estudios empleados

  • Estudio de diagnóstico.
  • Diagnóstico prenatal.
  • Definición del riesgo de recurrencia.

Método de estudio

  • El análisis de la mutación: El estudio las tres mutaciones comúnes de tRNALys MERRF (A8344G, T9356C, y G8363A) está disponible en base clínica. Las mutaciones están normalmente presentes en todos los tejidos y se distinguen convenientemente en los leucocitos de sangre. Sin embargo, la ocurrencia de "heteroplasma" en los desórdenes de mtDNA puede producir distribución del tejido variante del mtDNA mutado. Por lo tanto, en individuos que tienen sólo pocos síntomas consecuentes con MERRF o en los parientes maternales asintomáticos, la mutación patogénica puede no ser detectada en los leucocitos y sólo puede descubrirse en otros tejidos, como en los fibroblastos de cultivos de piel, el sedimento urinario, la mucosa oral (por enjuague bucal), folículos de pelo, o, el más fiable, en los músculos esqueléticos.
  • Examinando la mutación: La exploración de la mutación se usa para descubrir las mutaciones a lo largo del mtDNA y no es específico para MERRF.  

Tabla 1. Estudio Genético Molecular usado en MERRF.

Método de estudio

tRNALys

(MTTK) Mutaciones detectadas

Detección de la Mutación taza 1

Disponibilidad del estudio

Analisis de la mutación

A8344G

>80%

Clinico

T9356C

~10%

G8363A

Desordenes genéticamente relacionados

Mutación de A8344G: La mutación de A8344G también puede asociarse con miopatías aisladas, pareciéndose a la distrofia muscular del anillo - óseo [Lombes y otros 1989], o con el lipomas múltiples, normalmente localizados en el cuello y el área de los hombros (síndrome de Ekbom). Otras presentaciones clínicas de la mutación de A8344G incluyen degeneración espinocerebelosa y síndrome de Leigh [Howell y otros 1996] o síndrome de Leigh aislado [Berkovic y otros 1991, Hammans y otros 1993, Silvestri y otros 1993].

Mutación de T9356C: En dos familias con la mutación de T9356C, algunos pacientes tenían MERRF típico pero otros también tenían ataques similares a episodios y migraña (MERRF/MELAS sobrepuestos) [Zeviani y otros 1993].  

Mutación de G836A: La mutación de G8363A ha sido asociada con MERRF típico, pero también con cardiomiopatía [Santorelli y otros 1996] o síndrome de Leigh [Shtilbahns y otros 2000].

Descripción clínica

Historia natural

MERRF es un desorden multisistema caracterizado por mioclónias que es a menudo el primer síntoma seguido por epilepsia generalizada, ataxia, debilidad y demencia. El inicio normalmente se manifiesta en la niñez, después de un desarrollo temprano normal. En la tabla 2 se muestra una lista de las variedades de síntomas y señales observadas en una serie de 62 pacientes [Hirano & DiMauro 1996]. aproximadamente el 80% (34 de 42) tenían una historia familiar compatible con la herencia maternal, pero no todos los parientes maternales estaban afectados y no todos los afectados tenían el cuadro completo de MERRF. Por ejemplo, siete parientes oligosintomáticos tenían miopatía del anillo óseo como única manifestación. Pacientes ocasionales que también cumplen el criterio clínico para MERRF tenían ataques (MERRF/MELAS sobrepuestos). La degeneración espinocereberal se hereda maternalmente y el síndrome de Leigh [Howell y otros 1996], la enfermedad del Charcot-Marie atípica [Howell y otros 1996], y síndrome de Leigh [Lombes y otros 1989, Berkovic y otros 1991, Chomyn y otros 1991] se han informado como manifestaciones raras en familias con individuos diagnosticados con MERRF.

Tabla 2: Signos y síntomas observados en 62 pacientes con MERRF.

Signos | Snítomas

Presentes | Evaluados

Porcentaje

Mioclónias

62/62

100

Epilepsia

62/62

100

Desarrollo temprano normal

17/17

100

RRF (ragged red fibers)

47/51

92

Perdida de audición

41/45

91

Acidosis láctica

24/29

83

Historia familiar

34/42

81

Intolerancia al ejercicio

8/10

80

Demencia

39/52

75

Neuropatía

17/27

63

Corta estatura

4/7

57

Sensación deteriorada

9/18

50

Atrofia óptica

14/36

39

Cardiomiopatía

2/6

33

Síndrome W-P-W 1

2/9

22

Retinopatía pigmentaria

4/26

15

Signos piramidales

8/60

13

Oftalmoparesia

3/28

11

Lipomatosis

2/60

3

Hirano y DiMauro 1996.

1. Wolf - Parkinson - White

Correlaciones genotipo - fenotipo

Ninguna correlación clara se ha identificado entre el genotipo y el fenotipo clínico en pacientes individuales, ni es claro por qué MERRF típico es asociado con las mutaciones en el gen tRNALys de mtDNA.

Para todas las mutaciones de mtDNA, la expresión clínica depende de los tres factores siguientes:

  • Abundancia relativa de mtDNAs mutante (el heteroplasma).
  • Distribución del tejido de mtDNAs mutante.
  • Vulnerabilidad de cada tejido al metabolismo del oxígeno dañado (efecto borde).

Probablemente el borde de vulnerabilidad de tejido no varía substancialmente entre los individuos, pero la carga de mutaciones inconstantes y la distribución del tejido pueden responder de la diversidad clínica en pacientes con MERRF. La vulnerabilidad selectiva del núcleo dentado del cerebelo y el núcleo olivo de la médula son inexplicados. También es inexplicada la patogénesis de lipomas múltiples característicamente asociados con las mutaciones en el gen tRNALys.

Anticipación

No hay ninguna evidencia de anticipación, pero el conocimiento del defecto molecular puede favorecer el diagnóstico más temprano en las generaciones subsecuentes.

Prevalencia

No existen datos de predominio para MERRF. Vea desordenes mitocondriales información de prevalencia general.

Diagnósticos diferenciales

Resultados neurológicos: El diagnóstico diferencial incluye síndromes caracterizados por la ataxia (como DRPLA) (vea Ataxias Hereditarias) y epilepsia mioclónica como el síndrome de Unverricht-Lundborg, la enfermedad de Lafora , la lipofuscinosis neuronal, y la sialidosis. La implicación multisistémica, acidosis láctica, la evidencia de herencia maternal, y la biopsia muscular con RRF (fibras rojas rotas) distingue a MERRF de otras condiciones.

Lipomas: Otros síndromes que causan lipomas múltiple como la lipomatosis simétrica múltiple deben ser considerados.

Asesoramiento

Las convulsiones pueden tratarse con terapia convencional de antoconvulsibos. Ningún estudio controlado se ha comparado con la eficacia de diferentes antoconvulsibos.

Ningún tratamiento para el defecto genético está actualmente disponible. La Coenzyma Q10 (100 mg tres veces por día) y L-carnitina (1000 mg 3 veces por día) se usa a menudo con las esperanzas de mejorar la función del mitocondrial.

Asesoramiento genético

El asesoramiento genético es el proceso de proporcionar información a los individuos y a sus familias sobre la naturaleza, herencia, e implicaciones de los desórdenes genéticos para ayudarlos a tomar decisiones médicas y personales. La sección siguiente trata de la evaluación del riesgo genético y el uso de la historia familiar y la comprobación genética para clarificar el estado genético de los miembros familiares. Esta sección no está destinada a revisar todos los problemas personales o culturales que los individuos pueden enfrentar o pretende sustituir la consulta con un profesional de la genética.

Modo de herencia

Las causas de MERFF se deben a las mutaciones en el mtDNA y se transmite por herencia maternal.

Riesgo para los miembros familiares

Los padres de un individuo afectado

  • El padre de un individuo afectado no tiene riesgo de tener la mutación mtDNA que causa la enfermedad.
  • La madre de un individuo afectado (normalmente) tiene la mutación mtDNA y puede o no tener los síntomas.
  • Alternativamente, los individuos afectados pueden tener una nueva (somático) mutación mitocondrial.

La herencia consanguínea de un individuo afectado. El riesgo de la herencia consanguínea depende en el estado genético de la madre.  

  • Si la madre tiene la mutación mtDNA, toda la herencia consanguínea la heredarán.

La descendencia de un Individuo afectado

  • Todas las descendencias femeninas con una mutación mtDNA heredarán la mutación.
  • Las descendencias masculinas con una mutación mtDNA no están en riesgo de heredar la mutación.

Otros miembros familiares de un Individuo afectado. El riesgo a otros miembros familiares depende en el estado genético de la madre del Individuo afectado. Si la madre tiene que una mutación mtDNA, su herencia y la madre también están en riesgo.

Temas relacionados con el asesoramiento genético

El fenotipo de un individuo con una mutación mtDNA es el resultado de una combinación de factores incluso la severidad de la mutación, el porcentaje de la mitocóndria mutante (carga de mutación), y los órganos y tejidos en que ellos se encuentran (la distribución del tejido). Los diferentes miembros familiares heredan a menudo porcentajes diferentes de mtDNA mutante y por consiguiente pueden tener una amplia gama de síntomas clínicos.

Es sumamente difícil la interpretación de los resultados de los estudios de los miembros familiares asintomático en riesgo. La predicción basada en el fenotipo del resultado del estudio no es posible.

Banco de ADN: El banco de ADN es el almacenamiento de ADN que se ha extraído de los leucocitos para un posible uso futuro. Porque es probable que el estudio, la metodología y nuestra comprensión de los genes, las mutaciones y comprensión de las enfermedades mejorarán en el futuro, la consideración del banco de ADN debe darse a conocer, particularmente a los individuos afectados. La banca de ADN es particularmente pertinente en situaciones en que la sensibilidad del estudio actualmente disponible es menor al 100%.

Estudio prenatal

El diagnóstico prenatal para los embarazos con riesgo aumentado es posible. Extrayendo células fetales de ADN obtenidas por medio de amniocentesis entre las 16 - 18 semanas de gestación (1) o mediante el análisis de la biopsia de las vellosidades coriónicas (CVS) aproximadamente entre las 10 - 12 semanas gestación. La mutación mtDNA específica en la madre debe identificarse antes que el diagnóstico prenatal pueda realizarse.
Es sumamente problemática la interpretación exacta del diagnóstico prenatal que resulta de una mutación en el mtDNA. El hallazgo de la mutación mtDNA en un tejido no puede ser un reflejo de su presencia en otros tejidos. De hecho, debido a la segregación mitótica, la mutación de la carga mtDNA en la amniocitosis y las vellosidades coriónicas es improbable que corresponda a esos u otros tejidos fetales o tejidos adultos. La predicción del fenotipo, la edad de inicio, severidad, o la proporción de la progresión no es posible.

  1. 1.Se expresa la edad gestacional en semanas menstruales o calculadas a partir del primer día del último período menstrual normal o por las medidas de ultrasonido.

Genética Molecular

Tabla 3: Genética molecular para MERRF.

Gen

Locus

Producto

Base de datos genómica

MTTk

MtDNA

TRNALys

OMIN

Patogenesia genética molecular

El origen de las mutaciones de mtDNA es incierto. También es incierto cómo el mtDNA apunta a mutaciones que causan MERRF. Empleando líneas celulares rho0 (líneas celulares humanas permanentemente vacias de su mtDNA por exposición al bromuro deetídio [King y otros 1989] repoblada con la mitocondria que alberga la mutación A8344G, Chomyn y otros (1991) observaron que esas altas cargas mutacionales puestas en correlación con la síntesis de la proteína disminuida, el consumo de oxígeno disminuido, y la deficiencia de citocromo c oxidasa. Los polipéptidos que contienen números más altos de residuos de lisina eran severamente más afectados por la mutación, sugiriendo que la mutación tRNA inhibe directamente la síntesis de la proteína. Semejantemente, cultivos miotubos que contienen más del 85% de la mutación mtDNA mostraron la traducción disminuida, sobre todo de proteínas que contienen números grandes de residuos de lisina [Boulet y otros1992]. Las células que albergan la mutación A8344G contenían niveles disminuidos de tRNALys y aminoacilato tRNALys [Enriquez y otros1995]. También, la mutación de A8344G causó la ausencia de una modificación de tRNALys que llevó a la síntesis de la proteína dañada [Yasukawa 2001]. La mutación parece ser funcionalmente recesiva porque sólo aproximadamente del 15% del mtDNA del tipo salvaje restaura la traducción y la actividad del citocromo c oxidasa a los niveles cercanos normales.

Masucci y otros (1995) confirmaron que la síntesis de la proteína y el consumo de oxígeno disminuyó en células rho0 repobladas con mtDNA que albergan A8344G o la mutación T8356C, e identificó la proteína mitocondrial aberrante en ambas líneas celulares que ellos atribuían al cuadro alternado ribosomal.

  • Variaciones de los alelos normales:  
  • Variaciones de los alelos patológicos: A8344G; T8356C; G8363A  
  • Producto del gen normal: el tRNALys  
  • Producto del gen anormal: Vea la Patogénesis Genética Molecular.

 

Fuentes:

Hispano Ataxias de Argentina no es responsable de la información proporcionada por otras organizaciones.

  • United Mitochondrial Disease Foundation
    8085 Saltsburg Road, Suite 201
    Pittsburgh, PA 15239
    Teléfono: 412-793-8077
    Fax: 412-793-6477
    Email: Esta dirección de correo electrónico está siendo protegida contra los robots de spam. Necesita tener JavaScript habilitado para poder verlo.
    http://www.umdf.org/
  • Muscular Dystrophy Association
    3300 East Sunrise Drive
    Tucson, AZ 85718-3208
    Teléfono: 520-529-2000; 800-572-1717
    Fax: 520-529-5300
    Email: Esta dirección de correo electrónico está siendo protegida contra los robots de spam. Necesita tener JavaScript habilitado para poder verlo.
    http://www.mdausa.org/

Comentarios   

 
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