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Encefalomiopatía mitocondrial [MELAS]

[Mitochondrial Encephalomyopathy, Lactic Acidosis, and Strokelike Episodes; Myopathy, Mitochondrial-Encephalopathy-Lactic Acidosis-Stroke]

Autor: Salvatore Di Mauro, MD.

 

Resumen

Características de la enfermedad: MELAS es un desorden multisistémico con inicio típicamente en la niñez. El desarrollo psicomotor temprano es usualmente normal, pero es común la corta estatura. Frecuentemente el inicio de los síntomas van entre las edades de dos a diez años. Los síntomas iniciales más comúnes se generalizan en espasmos tónico-clónicos, dolores de cabeza recurrentes, anorexia, vómitos recurrentes. Intolerancia a los ejercicios o debilidad próxima de las extremidades pueden ser las manifestaciones iniciales. Los espasmos son a menudo asociados a golpes-como episodios de hemíparesis transitorias o ceguedad cortical. Éstos golpes-como episodios pueden asociarse con conciencia alterada y pueden ser recurrentes. Los efectos residuales acumulativos de los golpes-como episodios gradualmente dañaran las habilidades motoras, visuales y de la psiquis, a menudo en la adolescencia o en la madurez temprana. Es común la pérdida sensorioneuronal auditiva.

Diagnóstico | estudio: El diagnóstico clínico de MELAS está basado en las siguientes características: 1) golpes-como episodios, típicamente antes de los 40 años; 2) encefalopatía con espasmos y/o demencia; y 3) miopatía mitocondrial, evidenciada por acidosis láctica y/o las fibras rojas rasgadas (RRF) en la biopsia muscular. Para confirmar el diagnóstico, se exige también lo siguiente: desarrollo psicomotor temprano normal, dolor de cabeza recurrente, o vómitos recurrentes. La comprobación genética molecular para las mutaciones de ADN mitocondrial (mtDNA) asociadas con MELAS están clínicamente disponibles. La mutación más común en MELAS, presente por encima del 80% de los pacientes con resultados clínicos típicos, es la transición del nucleótido 3243 A-a-G en el gen mitocondrial MTTL1 que codifica el tRNA Leu(UUR). Normalmente pueden descubrirse mutaciones en los leucocitos en sangre en los pacientes con MELAS típico; sin embargo, la circunstancia "heteroplasmática" en los desórdenes de mtDNA pueden producir distribución variante del tejido del mtDNA mutado. Por lo tanto, la mutación patogenéca puede ser indectada en los leucocitos y sólo puede descubrirse en otros tejidos, como el cultivo superficial de fibroblastos, folículos del pelo, el sedimento urinario, o, más fiablemente, los músculos esqueléticos.

Asesoramiento genético: MELAS es causada por mutaciones en el mtDNA y se transmite vía herencia maternal. El padre de una persona afectada no tiene riesgo de tener la mutación del mtDNA que causa la enfermedad. La madre de una persona afectada normalmente tiene la mutación del mtDNA y puede o no padecer los síntomas. Un varón con una mutación del mtDNA no puede transmitir la mutación a su descendencia. Una mujer (afectada o sana) transmite la mutación a toda su descendencia. El diagnóstico prenatal para MELAS no está disponible aun cuando una mutación del mtDNA se ha descubierto porque la carga mutacional en los tejidos de la madre y en los tejidos fetales estudiados (es decir, amniocitosis y de las vellosidades coriónicas) no pueden ser propios de esos u otros tejidos fetales, y la carga mutacional en los tejidos probados prenatalmente pueden cambiar en el útero o después del nacimiento debido a la segregación mitótica aleatoria.

Diagnóstico

El diagnóstico clínico de MELAS está basado en las siguientes características: 1) golpes-como episodios, típicamente antes de los 40 años; 2) encefalopatía con espasmos y/o demencia; y 3) miopatía mitocondrial evidenciada por acidosis láctica y/o las fibras rojas rasgadas (RRF) en la biopsia muscular. Para confirmar el diagnóstico, se requiere también de lo siguiente: desarrollo psicomotor temprano normal, dolor de cabeza recurrente y vómitos recurrentes [Hirano y otros 1992

Estudio

  • La acidosis láctica tanto en sangre como en CSF: En los pacientes con MELAS, las concentraciones lácticas y piruvatas son en reposo normalmente elevadas y aumentan excesivamente después del ejercicio moderado. Otras situaciones (no relatadas en el diagnóstico de MELAS) en que pueden elevarse el lactato y la piruvata es en los eventos neurológicos agudos como los espasmos o los ataques.
  • La proteína CSF elevada: La concentración de la proteína CSF puede elevarse pero raramente puede superar los 100 mg/dl.
  • Durante los ataques-como episodios: El MRI de cerebro muestra un aumento en las áreas T2, típicamente involucrando la parte posterior del cerebro y no conformando a la distribución de arterias mayores. También se ven normalmente calcificaciones en los ganglios basales en la TC.
  • El electrocardiograma puede mostrar la evidencia de cardiomiopatía, pre excitación, o interrupciones del corazón incompletas.
  • Electromiografías y estudios de conducción de nervios son consistentes con un proceso miopático, pero las neuropatías pueden coexistir. La neuropatía generalmente es axonal, pero axonal mixta y las neuropatías demielizantes han sido descriptas.
  • La biopsia muscular usualmente muestra las fibras rojas rasgadas (RRF) con el tricromo de Gomori modificado o las fibras "azules rasgadas-manchadas" por la reacción hiperintensa con manchas histoquímicas para la dehidrogenasa sucinata (SDH). La mayoría de las manchas de RRF son positivas para la actividad del citocromo c oxidasa (COX) [DiMauro y otros 1997], en contraste con la mayoría de otros desórdenes relacionados al mtDNA, como el síndrome de Kearns-Sayre (KSS) y MERRF (epilepsia mioclónica asociado a las fibras rojas rasgadas) en donde el RRF no reacciona con el citocromo c coxidasa (COX) en la mancha histoquímica. Un rasgo morfológico adicional que es característico, aunque no patogenémico, de MELAS es la superabundancia de la mitocóndria en los músculos lisos y en células endoteliales de los vasos sanguíneos intramusculares, mejor revelados con manchas de SDH [Hasegawa y otros 1991].
  • Los estudios de la cadena respiratoria: El análisis bioquímico de las enzimas de la cadena respiratoria en los extractos de la cadena muscular normalmente muestran defectos múltiples parciales, especialmente involucrando el complejo I y/o el complejo IV. Sin embargo, los resultados bioquímicos también pueden ser normales.

Estudio genético molecular

Gen: La comprobación genética molecular para las mutaciones del mtDNA asociadas con MELAS está disponible en términos clínicos; tal comprobación se realiza en laboratorios altamente especializados. La mutación más común en MELAS, presente por encima del 80% de los pacientes con resultados clínicos típicos, es una transición A-a-G en el nucleótido 3243 en el gen mitocondrial MTTL1 que codifica tRNA Leu(UUR), descubierto por Goto y otros (1990). Nueve mutaciones puntuales adicionales y una supresión 4-bp en siete genes adicionales han sido asociados con el síndrome de MELAS (Tabla 5).

Las mutaciones están normalmente presentes en todos los tejidos y pueden descubrirse en los leucocitos en los pacientes con MELAS típico; sin embargo, el caso "heteroplásmico" en los desórdenes de mtDNA puede producir variaciones en las distribuciones del tejido mtDNA mutado. Por lo tanto, en individuos que tienen uno o sólo unos síntomas consistentes con MELAS o los parientes maternales asintomáticos, la mutación patogénica puede ser indetectada en los leucocitos y sólo puede encontrarse en otros tejidos, como en el cultivo de fibroblastos de la piel, folículos del pelo, sedimento urinario, o, el más fiablemente, en los músculos esqueléticos. Raramente, la mutación MTTL1 A3243G puede no ser perceptible por las técnicas normales incluso en sangre de los pacientes con el síndrome de MELAS completamente desarrollado. En estos casos, se recomienda una biopsia muscular.

Usos del estudio clínico

  • Estudio de diagnóstico.
  • Diagnóstico prenatal.

Métodos de estudio

  • Análisis de la mutación: El estudio para las mutaciones MTTL1 recurrentes está disponible en términos clínicos. Las mutaciones incluidas en los estudios varían en los laboratorios y pueden incluir las mutaciones MTTL1 A3243G, T3271C, y A3252G así como mutaciones raras adicionales.
  • Análisis de secuenciasión: El análisis de secuenciasión del gen MTTL1 está disponible en base clínica y puede ser una opción para pacientes en quienes una mutación no se descubre a través del análisis de la mutación.

Tabla 1: Estudio genético molecular usado en el diagnóstico de MELAS.

Métodos de estudio

Mutación detectada

Taza de detección de la mutación

Disponibilidad del estudio

Análisis de la mutación

A3252G mutación de MTTL1

~7.5% - 10%

Clínico

A3243G mutación de MTTL1

~80%

T3271C mutación de MTTL1

~7.5%

Secuenciación del análisis

Todos las mutaciones MTTL1

Desconocido

Desórdenes genéticamente relacionados

La mutación de A3243G de MTTL1 también puede asociarse con una variedad de síndromes que incluyen el opftalmoplégia externa progresiva (PEO), diabetes melitus , cardiomiopatía, o sordera.

Descripción clínica

MELAS es un desorden del multisistémico que tiene manifestaciones proteicas. Más de 100 casos informados de apoyo de MELAS validan el síndrome clínico [Hirano y Pavlakis 1994].

En los casos típicos, el inicio es en la niñez. El desarrollo psicomotor temprano es usualmente normal, pero es común la corta estatura. Principalmente el inicio de los síntomas frecuentemente es entre las edades de dos y diez años, con algunas personas que han demorado el inicio entre los 10 y 40 años. El inicio de los síntomas antes de la edad de dos años o después de la edad 40 años son raros. Los síntomas iniciales más comúnes son convulsiones, dolores de cabeza recurrentes, anorexia y vómitos recurrentes. Intolerancia a los ejercicios o debilidad de los miembros de proximales pueden ser la manifestación inicial, seguidos por generalizas convulsiones tónicas clónicas.

Tabla 2: MELAS: Edad de inicio.

Edad de inicio (87 pacientes)

Número de pacientes

Porcentaje

<2 años

7

8

2-5 años

17

20

6-10 años

27

31

11-20 años

15

17

21-40 años

20

23

>40 años

1

1

Tabla 3: MELAS: Manifestación clínica inicial.

Síntomas o signos iniciales (60 pacientes) 1

Número de personas

Porcentaje

Convulsiones

17

28

Dolores de cabeza recurrentes

17

28

Síntomas gastrointestinales [vómitos recurrentes, anorexia]

15

 

25

Debilidad en las extremidades

11

18

Estatura corta | crecimiento detenido

11

18

Ataques

10

17

Conciencia alterada

7

12

Psiquis deteriorada

7

12

Perdida de audición

6

10

Intolerancia a los ejercicios

8

10

Síntomas visuales

5

8

Desarrollo demorado

3

5

Fiebre

3

5

Ataques disminuidos

1

1

Marcha deteriorada

1

1

  1. 1.Los pacientes frecuentemente presentan más de una manifestación.

Las convulsiones son a menudo asociadas con golpes-como episodios de hemiparesis transeúnte o de ceguedad cortical. Éstos golpes-como episodios pueden asociarse con la conciencia alterada y pueden ser recurrentes. Los efectos residuales cumulativos de los golpes-como episodios dañaran las habilidades motoras, visuales y psíquicas, a menudo por la adolescencia o la madurez temprana. La perdida auditiva sensoroineural se agrega al declive progresivo de estos pacientes.

Las migrañas ocurren en la mayoría de pacientes y son a menudo severas durante la fase aguda del golpe.

Los síntomas menos comúnes incluyen mioclonías, ataxia, coma episódico, atrofia óptica, cardiomiopatía, retinopatía pigmentaría, oftalmoplegéia, diabetes melitus, hirutismo, dismotilitía gastrointestinal y nefropatía.

Tabla 4: Características clínicas en 110 casos de MELAS.

-------

Signos | síntomas

Presente 1

Registrado 2

Porcentaje

Manifestación Cardinal 

Intolerancia al ejercicio

32

32

100%

Inicio < de los 40 años

79

80

99%

Ataques

106

107

99%

Convulsiones

97

102

96%

Fibras rojas rasgadas

92

98

95%

Acidosis láctica

94

101

94%

Manifestaciones frecuentes

Desarrollo temprano normal

56

62

90%

Demencia

54

60

90%

Debilidad en las extremidades

58

65

89%

Hemiparesis

57

69

83%

Estatura corta

58

71

82%

Hemíanopsia

42

53

79%

Dolores de cabeza

41

53

77%

Nausea, vómitos

49

64

77%

Inicio < de los 20 años

61

80

76%

Perdida de audición

46

61

75%

Dificultad de aprendizaje

28

47

60%

Proteina CSF >45 mg/dL

17

36

52%

Otras manifestaciones

Calcificación de los ganglios basales

24

53

45%

Historia familiar

37

84

44%

Mioclonias

27

72

38%

Signos cereberales

23

70

33%

Coma episódico

9

44

20%

Atrofia óptica

8

41

20%

Falla congestiva del corazón

9

51

18%

Retinopatía pigmentatia

10

64

16%

Wolff-Parkinson-White

6

43

14%

Oftalmoplegia externa progresiva

9

68

13%

Boqueo de conducción cardíaca

3

47

6%

Diabetes mellitus

2

27

5%

Nefropatía

2

?

?

Adaptado por Hirano y Pavlakis 1994.

  1. 1.Presentes = número de pacientes que demuestran una característica clínica.
  2. 2.Archivados = número de pacientes evaluados para cada característica clínica.

Para componer los problemas de diagnóstico, casi exclusivamente algunos pacientes tienen una de estas presentaciones, tal como oftalmoplegía externa progresiva (PEO), diabetes melitus (DM), cardiomiopatía, o sordera [Hirano y Pavlakis 1994].

La edad promedio de muerte va de 10 a 35 años, pero algunos pacientes viven hasta su sexta década [Ciafaloni y otros 1992]. Infecciones interpuestas u obstrucción intestinal son a menudo las causas del deceso [Hirano y Pavlakis 1994].

Correlaciones genotipo - fenotipo

Ninguna correlación clara se ha identificado entre el genotipo y el fenotipo clínico en pacientes individuales.

Para todas las mutaciones del mtDNA, la expresión clínica depende de tres factores: 1) la abundancia relativa del mtDNAs mutante (heteroplásmico); 2) la distribución del tejido del mtDNAs mutante; y 3) la vulnerabilidad de cada tejido al metabolismo oxidativo dañado (efecto umbarl). El umbral de vulnerabilidad de cada tejido probablemente no varía substancialmente entre los individuos, pero la carga mutacional inconstante y la distribución del tejido pueden responder a la diversidad clínica en los pacientes con MELAS. Un grupo ha informado una correlación entre la frecuencia de los rasgos clínicos más comúnes y el nivel de mtDNA mutante en los músculos [Chinnery y otros 1997]. Ellos no encontraron ninguna correlación entre la frecuencia de los rasgos clínicos y el nivel de mtDNA mutante en sangre.

Hasta el momento los factores indefinidos nucleares del ADN pueden también modificar la expresión del fenotipo en las mutaciones del mtDNA [Moraes y otros 1993].

Más enigmático es la diversidad de presentaciones clínicas (es decir, oftalmoplegia externa progresiva, diabetes melitus, cardiomiopatía, sordera) asociadas con la misma mutación de MTTL1, A3243G. Hay buena evidencia de que la abundancia de la mutación en los músculos es más alta en los pacientes con PEO que en los pacientes con MELAS típico que puede explicar por qué las fibras rojas rasgadas en los pacientes con PEO son COX negativas en lugar de COX positivas [Petruzzella y otros 1994].

Prevalencia

La mutación A3243G en MTTL1 parece ser el cambio patogénico más común en mtDNA En un estudio epidemiológico en Finlandia del norte se estimó que el predominio de la mutación A3243G es mayor o igual a 16.3/100,000 (el 95% con un intervalo de seguridad de 11.3-21.4/100,000) [Majamaa y otros 1997]. Es difícil concluir que la mutación de MTTL1 A3243G es la mutación patogénica de mtDNA más común basada en el estudio de Majamma que sólo midió la prevalencia de la una mutación. Por ejemplo, en la era pre-molecular, la neuropatía óptica de Leber se pensaba que afectaba a 1 en 50, 000 individuos. Dado el reducido predominio de 5:1 se prejuzgó el género hombre : mujer, esto da una estimación áspera de 1 en 10,000 para las mutaciones de LHON — comparable a la mutación MTTL1 A3243G. Hay algunos datos comparativos en las mutaciones del mtDNA diferentes del grupo de Newcastle.

Diagnóstico diferencial

Ataque agudo: El diagnóstico diferencial incluye otras causas de ataque en una persona joven: enfermedades del corazón, carótida o enfermedades vertebrales, anemia de células falciformes, vasculopatías, discrasias de lipoproteínas, trombosis venosa, enfermedad moiamoia, migraña complicada, enfermedad de Fabry y homocistinuria. Además de los estudios específicos apropiados, la historia maternal de otros problemas hacen pensar en un trastorno mitocondrial (la estatura corta, migraña, pérdida de audición, DM) y pueden ayudar a orientar al médico hacia un diagnóstico correcto.

Oftalmoplegía externa progresiva (PEO): El diagnóstico diferencial incluye otras formas de oftalmoparálisis:

  • Miastémia grave (fluctuando con debilidad, estudios electrofisiológicos, niveles aumentados de receptores de anticuerpos anti-acetilcolina, falta de historia familiar): es normalmente posible distinguir la miastémia grave de PEO examinando la velocidad de saltos y realizando una prueba de edrofonium.
  • Distrofia muscular oculofaríngea (el inicio tardío, herencia autosómica dominante, disfágia, biopsia muscular que muestra vacuolas confinadas, la comprobación genética molecular del gen PABPN1).
  • Distrofia miotónica (miotonía, debilidad facial, atrofia de los músculos distales, herencia autosómica dominante, comprobación genética molecular del gen DMPK).
  • PEO con las fibras rojas rasgadas: Si la biopsia muscular muestra RRF, entonces uno tiene que considerar formas diferentes de miopatía mitocondrial con PEO así como MERRF. La consideración cuidadosa de la herencia es de ayuda: Los casos simples (un individuo afectado sin historia familiar conocida de PEO) normalmente tienen escalas largas simples eliminadas de mtDNA demostrable por el análisis Southern blot del mtDNA muscular; los pacientes autosómicos dominante o de herencia autosómica recesiva generalmente albergan eliminaciones múltiples de mtDNA, también demostrable por Southern blot del mtDNA muscular. La herencia maternal en PEO en la mayoría de los casos es provocada por la mutación de A3243G [Moraes y otros 1993]. Sin embargo, un manojo de mutaciones del mtDNA adicionales ha sido asociadas con PEO.

Diabetes melitus: Los pacientes con MELAS que tienen diabetes meliitus son individuos generalmente delgados con inicio de la enfermedad en la adultez temprana. Aunque los pacientes responden inicialmente bien a la dieta, entonces los agentes hipoglicémicos orales, ellos desarrollan rápidamente dependencia de insulina. MELAS debe ser considerado en pacientes con sordera o una historia familiar que hacen pensar en la herencia maternal.

Sordera: Se repasan las variedades de sordera genética en la Perdida de Audición Hereditaria y Apreciación global de Sordera.

Tratamiento

No hay un tratamiento específico para MELAS.

  • La administración de Coenzima Q10 (50 a 100 mg tres veces por día) y L-carnitina (1000 mg tres veces por día) han tenido ciertos beneficios en algunos pacientes.
  • Idebenona, una forma de la Coenzima Q10 que al parecer cruza la barrera de sangre-cerebro más eficazmente, también se ha informado como beneficiosa en los informes [Ikejiri y otros 1996].
  • La dicloroacetata (DCA) reduce el lactato en sangre activando el complejo de dehidrogenasa piruvata. Los informes anecdóticos de eficiencia [De Vivo y otros 1990] tienen que ser probados por un ensayo doble-ciego, placebo controlado, el cual está en vías de ejecución.

Los espasmos responden a la terapias anticonvulsivas tradicionales.

La diabetes melitus sólo puede ser tratada mediante la modificación dietética, sobre todo en individuos delgados, o con agentes hipoglicémicos orales, pero a menudo requieren de terapia de insulina.

La pérdida de audición sensorineural se ha tratado con éxito con la implantación coclear [Sue y otros 1998].

Asesoramiento genético

El asesoramiento genético es el proceso de proporcionar información a los individuos y a sus familias sobre la naturaleza, herencia, e implicaciones de los desórdenes genéticos para ayudarlos a tomar decisiones médicas y personales. La sección siguiente trata de la evaluación del riesgo genético y el uso de la historia familiar y la comprobación genética para clarificar el estado genético de los miembros familiares. Esta sección no está destinada a revisar todos los problemas personales o culturales que los individuos pueden enfrentar o pretende sustituir la consulta con un profesional de la genética.

Modo de herencia

MELAS es causado por mutaciones en el mtADN y se transmite mediante herencia maternal.

Riesgo para los miembros familiares

Los padres de un individuo afectado

  • El padre de un de un individuo afectado no tiene la mutación del mtDNA que provoca la enfermedad.  
  • La madre de un individuo afectado (normalmente) tiene la mutación del mtDNA y puede o no tener los síntomas. En algunas madres, la mutación que causa la enfermedad puede ser indetectable en los leucocitos y puede detectarse en otros tejidos, como en los fibroblastos superficiales de la piel, folículos de pelo, sedimento urinario, o, el más fiable, en los músculos esqueléticos.

Alternativamente, los individuos afectados pueden tener una nueva mutación mitocondrial somática.

Los hermanos consanguíneos de un individuo afectado: El riesgo para los hermanos depende del estado genético de la madre.

  • Si la madre tiene la mutación del mtDNA, todos los hermanos de una persona afectada heredarán la mutación del mtDNA que causa la enfermedad y podrán o no manifestar los síntomas. Un grupo ha informado niveles altos del mtDNA mutante en la sangre de la madre que estaban asociados con una frecuencia incrementada en la descendencia afectada [Chinnery y otros 1998].

La herencia de una persona afectada.

  • Un varón con una mutación del mtDNA no transmite la mutación a su descendencia.  
  • Una mujer (afectada o sana) transmite la mutación a toda su descendencia.

Otros miembros familiares: El riesgo para otros miembros familiares depende en el estado genético de la madre del individuo afectado. Si ella tiene una mutación mitocondrial, sus hermanos y la madre también están en riesgo..

Temas relacionados al asesoramiento genético

Variabilidad fenotípica: Es importante notar que los miembros familiares con la mutación MTTL1 A3243G probablemente presenten manifestaciones no MELAS (es decir, diabetes, pérdida de audición) que MELAS.

El fenotipo de un individuo con una mutación del mtDNA es el resultado de una combinación de factores incluso de la severidad de la mutación, el porcentaje de la mitocondria mutante, y los órganos y tejidos en que ellos se encuentran. Los miembros familiares diferentes heredan a menudo porcentajes diferentes del mtDNA mutante y por consiguiente pueden tener una amplia gama de síntomas clínicos.

La interpretación de los resultados de los estudios de los miembros familiares asintomáticos con riesgo es sumamente difícil. No es posible la predicción del fenotipo basado en los resultados del estudio.

Banco de ADN: El banco de ADN es el almacenamiento de ADN que se ha extraído de los leucocitos para un posible uso futuro. Porque es probable que el estudio, la metodología y nuestra comprensión de los genes, las mutaciones y comprensión de las enfermedades mejorarán en el futuro, la consideración del banco de ADN debe darse a conocer, particularmente a los individuos afectados. La banca de ADN es particularmente pertinente en situaciones en que la sensibilidad del estudio actualmente disponible es menor al 100%.

Estudio prenatal

El diagnóstico prenatal para los embarazos con riesgo aumentado es posible. Extrayendo células fetales de ADN obtenidas por medio de amniocentesis entre las 16 - 18 semanas de gestación (1) o mediante el análisis de la biopsia de las vellosidades coriónicas (CVS) aproximadamente entre las 10 - 12 semanas gestación. La mutación mtDNA específica en la madre debe identificarse antes que el diagnóstico prenatal pueda realizarse.

La interpretación de los resultados de los diagnósticos prenatales son complejos por las siguientes razones:

  • La carga mutacional en los tejidos de la madre y en los tejidos fetales estudiados (es decir, por amniocitosis y de las vellosidades coriónicas) pueden no corresponder a ese u otros tejidos fetales.  
  • La carga mutacional en los tejidos estudiados prenatalmente pueden cambiar en el útero después del nacimiento debido a la segregación mitótica aleatoria.

 

  1. 1.Se expresa la edad gestacional en semanas menstruales o calculadas a partir del primer día del último período menstrual normal o por las medidas de ultrasonido.

Genética molecular

Genética molecular de MELAS.

Símbolo genético

Sitio cromosomático

Nombre de la proteína

MTTL1

Mitocondrial

Mitocondrial tRNA leucina 1

Base de datos genómica para MELAS.

Símbolo genético

LocusLink

HGMD

GeneCards

GDB

GenAtlas

MTTL1

590050

118937

MTTL1

118937

MTTL1

Patogenesis Genética molecular

El mecanismo patogenético no es completamente claro, pero con la comprensión de interesantes estudios fueron obtenidas líneas celulares cíbridas. Las líneas celulares cíbridas son la línea de la célula inmortal humana del mtDNA ausente (células de rho0) repoblada mediante la mitocondria en pacientes con MELAS que albergan A3243G u otras mutaciones patogénicas [King y otros 1989]. Estos estudios mostraron que las altas mutaciones de MTTL1 A3243G correlacionadas con la síntesis de la proteína mitocondrial disminuida, el consumo de oxígeno disminuido, en esas proporciones altas y una cantidad aumentada de un fragmento no procesado de ARN que contiene el gen mutante y al ARN-19 designado [King y otros 1992]. Los niveles altos de ARN-19 se han documentado en los tejidos de los pacientes con MELAS [Kaufmann y otros 1996]. Otros estudios han demostrado niveles bajos del tRNA mutante, aminoacilación disminuida e hipomodificación del tronco D, alteraciones que pueden contribuir a la síntesis de la proteína disminuida observada [Helm y otros 1999, Borner y otros 2000, Chomyn y otros 2000]. Una teoría alternativa, también basada en el trabajo cíbrido, atribuye la patogénesis de la mutación a la mala lectura de los codones de leucina como codnes de fenilalanina [Yasukawa y otros 2000].

Tabla 5: Mutaciones en el mtADN asociado con MELAS.

% de pacientes

Mutación

Símbolo del gen

Referencias

~80%

A3243G

MTTL1

Goto y otros 1990

~7.5%

T3271C

MTTL1

Goto y otros 1991

~7.5%-10%

A3252G

MTTL1

Morten y otros 1993

Raro

T3291C

MTTL1

Goto y otros 1994

A3260G

MTTL1

Nishino y otros 1996

G1642A

MTTV

Taylor y otros 1996

T7512C

MTTS1

Nakamura y otros 1995

G583A

MTTF

Hanna y otros 1998

A5814G

MTTC

Manfredi y otros 1996

T9997C

MTCO3

Manfredi y otros 1996

G13513

MTND5

Santorelli y otros 1997

4-bp delta

MTCYB

De Coo y otros 1999

G14453G

MTND6

Ravn y otros 2000

Bp = base par.

Delta = supresión.

Cit b = citocromo b.

 

Fuentes

Hispano Ataxias de Argentina no es responsable de la i0nformación proporcionada por otras organizaciones.

  • United Mitochondrial Disease Foundation
    8085 Saltsburg Road, Suite 201
    Pittsburg, PA 15239
    Teléfono: 412-793-8077
    Fax: 412-793-6477
    Email: Esta dirección de correo electrónico está siendo protegida contra los robots de spam. Necesita tener JavaScript habilitado para poder verlo.
    www.umdf.org

  • Muscular Dystrophy Association (MDA)
    3300 East Sunrise Drive
    Tucson, AZ 85718-3208
    Teléfono: 800-572-1717; 520-529-2000
    Fax: 520-529-5300
    Email: Esta dirección de correo electrónico está siendo protegida contra los robots de spam. Necesita tener JavaScript habilitado para poder verlo.
    www.mdausa.org

 Información del autor

  • Salvatore DiMauro, MD
    MDA/ALS Center
    Neurological Institute of New York
    Columbia University
    New York.

Comentarios   

 
0 #2 matias 26-02-2017 14:18
hola mi hija con 9 años tiene sindrome de melas ya pasaron años desde que la diagnosticaron , toma 13 medicamentos por dia la cual le damos por zonda , el problema es que no quiere comer nada me gustaria tener otra ponion que no sea de los medicos gracias
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0 #1 Carolina 28-08-2014 14:25
Hola. ¿Es posible que la madre no presente la mutación y uno de sus dscendientes sí? Gracias.
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