DNA - mitocondrial asociado al Símdrome de Leigh y NARP

[mtDNA asociada al síndrome de Leigh y NARP. Incluye Síndrome de Leigh (mutación del mtDNA), síndrome similar a Leigh, NARP]

Autores: David R. Thornburn, PhD, Shamina Rahman, MRCP, PhD.

Resumen

Características de la enfermedad: DNA - mitocóndrial asociada (mtDNA - asociado) al síndrome de Leigh y NARP son parte de un grupo de desórdenes neurodegenerativos progresivos observados en miembros de la misma familia causados por anormalidades en la generación de energía mitocondrial. NARP se caracteriza por la debilidad muscular neurogénica próxima con neuropatía sensorial, ataxia y retinopatía pigmentaria. El inicio de los síntomas, particularmente la ataxia y las dificultades de aprendizaje, se presentan a menudo en la niñez temprana. Los pacientes con NARP pueden ser relativamente estables durante muchos años, pero pueden sufrir deterioración episódica, a menudo asociada a enfermedades virales. El Síndrome de Leigh o encefalomielopatía necrosis subpunzante típicamente se caracteriza por el inicio de los síntomas entre los 3 a 12 meses de edad, usualmente seguidos por una infección viral. La descompensación (a menudo con acidosis láctica) en el transcurso de una enfermedad interpuesta típicamente es asociada con retraso psicomotor o regresión. Los rasgos neurológicos incluyen hipotonía, espasticidad, desorden de movimientos (incluso corea), ataxia cerebelosa y neuropatía periférica. Las manifestaciones extra neurológicas pueden incluir cardiomiopatía hipertrófica. Aproximadamente el 75% de los pacientes mueren entre los dos a tres años de edad, a menudo debido a dificultades respiratorias o cardíacas.

Diagnóstico | estudio: El diagnóstico de NARP y el síndrome de Leigh | mtDNA-asociada se establece mediante el criterio clínico y la comprobación genética molecular. MTATP6 es el único gen asociado con NARP. Los genes mitocondriales MTATP6, MTTL1, MTTK, MTND1, MTND3, MTND4, MTND5, MTND6, MTCO3, MTTW, y MTTV son asociados con el síndrome de Leigh | |mtDNA - asociado. No es conocida la proporción de pacientes con NARP que tienen una mutación perceptible en MTATP6 nucleótido 8993, pero es probable que sea mayor que el 50%. Una transversión T-a-G (T8993G) es muy común mientras una transición de T-a-C (T8993C) también ha sido descrita. Aproximadamente entre el 10 - 20% de los pacientes con el síndrome de Leigh tienen una mutación T8993G o T8993C MTATP6. Aproximadamente entre el 10 - 20% tienen mutaciones en otros genes mitocondriales. La comprobación genética molecular para estas mutaciones de mtDNA se ofrece en una base clínica.

Diagnóstico

Diagnóstico clínico: DNA - mitocondrial asociada (mtDNA - asociada) al síndrome de Leigh y NARP forman parte de un grupo de desórdenes neurodegenerativos progresivos observados en miembros de la misma familia causados por anormalidades de la generación de energía mitocondrial.                

Síndrome de Leigh: Antes del desarrollo de técnicas de imágenes modernas, el diagnóstico definitivo del síndrome de Leigh podría hacerse sólo por autopsia desde que se intuyeron los rasgos neuropatológicos característicos. Más recientemente, el diagnóstico puede hacerse durante la vida. El criterio de diagnóstico severo para el síndrome de Leigh lo definió Rahman y otros (1996):

• Enfermedad neurológica progresiva con retraso motor y de desarrollo intelectual.
• Señales y síntomas de tronco cerebral y/o la enfermedad de los ganglios basales.
• Concentración del ácido láctico elevado en sangre y/o el fluido cerebroespinal (CSF).

1. oEl ácido láctico normalmente se manifiesta pero éste no es un rasgo fijo y tiende a ser más notorio en las muestras pos comidas. Analizando múltiples muestras de sangre para obtener un perfil diario es más sensible que analizar una única muestra aleatoria.
2. oLa acidosis láctica es más consistente en pruebas CSF que en las muestras de sangre.
3. oLos aminoácidos de plasma pueden mostrar una concentración elevada de alanina, que permanentemente refleja ácido láctico. Se ha informado una concentración baja de citrulina de plasma en pacientes con la mutación T8993G [Rabier y otros 1998].  
4. oEl análisis de ácido en orina orgánica detecta a menudo acidosis láctica y es usado para excluir otros ácidos orgánicos en sangre.
5. oLa resonancia magnética espectroscópica de protón (MRS) también puede ser útil para detectar elevaciones regionales en los niveles lácticos en el cerebro.

• Uno o más de lo siguiente:

1. oLos rasgos característicos de síndrome de Leigh en neuroimágen: Hiposensitis simétrica bilateral en los ganglios basales en la tomografía computada (CT) o hiperintensón simétrica bilateral signo de anormalidad en el tronco cerebral y/o los ganglios basales en la imagen de resonancia magnética T2 - cargado (MRI).
2. oCambios neuropatológicos típicos: Lesiones necróticas simétricas focales múltiples en los ganglios basales, tálamo, tronco cerebral, núcleos dentados y nervios ópticos.
3. oHistologicamente las lesiones tienen una apariencia en forma de esponja y se caracterizan por diesmilinización, glíosis y proliferación vascular. Puede ocurrir pérdida neuronal, pero las neuronas usualmente son relativamente escatimadas.
4. oNeuropatología típica en un hermano similarmente afectado.

Enfermedad similar a Leigh: El término "enfermedad similar a Leigh" se usa a menudo para pacientes con características clínicas y otras que contundentemente sugieren el síndrome de Leigh pero quiénes no cumplen con el criterio de diagnóstico debido a la neuropatología atípica (variación en la distribución o carácter de lesiones o con la presencia adicional de rasgos raros como la destrucción cortical extensa), neuroimagen atípica o normal, ausencia demostrada de ácido láctico, o evaluación incompleta.

NARP: Aún no se ha establecido el criterio de diagnóstico estricto para NARP. El diagnóstico de NARP está basado en los siguientes rasgos clínicos:

• Debilidad neurogénica muscular: Electromiografía (EMG) y los estudios de conducción de nervio pueden demostrar neuropatía periférica (la cuál puede ser sensorial o polineuropatía axonal sensorio motora).
• Ataxia: Atrofia cerebral y cereberal pueden notarse en el MRI.
• Retinitis Pigmentosa: Las manifestaciones oculares de NARP son sumamente inconstantes y van desde una retinopatía apacible a una maculopatía de ojo de toro y retinitis pigmentosa clásica con formación de espícula de hueso [Ortiz y otros 1993]. El examen oftalmológico puede revelar una retinopatía pigmentaria o atrofia óptica. Las anormalidades en el electroretinograma (ERGO) incluyen pequeñas amplitudes de ondas, pero pueden ser normales. El ERG puede demostrar trastornos del cono predominantemente en algunas genealogías, y principalmente el trastorno de los bastoncitos en otros [Chowers y otros 1999].

Además, neuropatía, convulsiones, y dificultades del aprendizaje se manifiestan normalmente.

Estudio

• Ecocardiografía: puede revelar la cardiomiopatía hipertrófica.
• Biopsia muscular: Normalmente, el examen histológico sólo muestra lo mínimo si algo cambia, como la acumulación de gotas lípidas neutras intracitoplasmáticas. Las fibras rojas rotas (un sello de una enfermedad mitocondrial de inicio adulto) son raras vez vistas. Se observa citocromo - c oxidasa en las fibras negativas en pacientes ocasionales con síndrome de Leigh causado por ciertas mutaciones del mtDNA y mutaciones nucleares del gen.
• Estudios de enzima de cadena respiratorias: El análisis bioquímico de biopsias de tejido o de células cultivadas a menudo detectan una actividad deficiente de uno o más de los complejos enzimáticos de la cadena respiratoria. El músculo esquelético usualmente es el tejido de opción para los estudios de la enzima. Pueden usarse los fibroblastos de la piel, pero sólo el ~50% de los defectos enzimáticos de la cadena respiratoria se identificaron en el músculo esquelético también se identificaron en los fibroblastos superficiales. Aproximadamente entre el 10 - 20% de los pacientes con el músculo esquelético normal de las cadenas respiratorias enzimáticas pueden tener un defecto de la enzima detectada en el hígado o en el músculo cardíaco, particularmente si esos tejidos están clínicamente involucrados. Los defectos aislados del complejo I o complejo IV son anormalidades de la enzima normalmente más observados y pueden ayudar en la guía subsecuente a la comprobación genética molecular de mtDNA o a los genes nucleares. Los resultados bioquímicos también pueden ser normales y éste normalmente es el caso para los pacientes con mutaciones de mtDNA afectando subunidades del complejo V como las mutaciones en nt 8993 y nt 9176.

Estudio genético molecular

Genes: MTATP6 es el único gen asociado con NARP. Los genes mitocondriales MTATP6, MTTL1, MTTK, MTND1, MTND3, MTND4, MTND5, MTND6, MTCO3, MTTW y MTTV son asociados con el mtDNA - asociado al síndrome de Leigh.

Usos del estudio clínico

• Estudios de diagnóstico.
• Diagnóstico prenatal.

Métodos de estudio

• Análisis de la mutación.

1. oNo es conocida la proporción de pacientes con NARP quiénes tienen una mutación perceptible en MTATP6 nucleótido 8993, pero es probable que sea por lo menos mayor al 50% en los pacientes con la acidosis láctica. Sin embargo, en un estudio sólo dos de diez pacientes con neuropatía, ataxia y retinitis pigmentosa (características 'cardinales' de NARP) tenían una mutación MTATP6 nucleótido 8993 [Santorelli, Tanji, Shanske y otros 1997]; detallaron características clínicas que reportaron en los otros ocho pacientes en ese estudio. Una transversión T-a-G (T8993G) es muy común mientras que una transición del T-a-C (T8993C) también ha sido descrita.
2. oAproximadamente entre el 10 - 20% de los pacientes con el síndrome de Leigh tienen una mutación en T8993G o T8993C MTATP6 [Santorelli y otros 1993, Rahman y otros 1996, Makino y otros 1998]. Aproximadamente entre el 10 - 20% tienen mutaciones en otros genes mitocondriales.
3. oEl análisis de mutación para las mutaciones MTATP6 T8993G y T8993C está disponible en una base clínica.
4. oEl análisis de mutación para otras mutaciones mtDNA identificadas en los pacientes con síndrome de Leigh, incluyen los genes MTATP6, MTTL1, MTTK, MTND1, MTND3, MTND4, MTND5, MTND6, MTCO3, MTTW, y/o MTTV, se ofrecen en una base clínica por algunos laboratorios.

Es importante notar que la mayoría de las mutaciones mtDNA son 'hetroplásmicas' (es decir, el mtDNA mutante coexiste con el mtDNA del tipo natural) y para algunas mutaciones, la carga de la mutación puede variar entre diferentes tejidos y puede aumentar o disminuir con la edad. Las mutaciones T8993G y T8993C no parecen mostrar cualquier variación significante en la carga de la mutación entre los tejidos [White, Shanske, McGill, y otros 1999], los leucocitos o cualquier otro tipo tejido puede usarse para comprobar estas dos mutaciones.

Algunas mutaciones del mtDNA tienden a desaparecer de los glóbulos blancos a medida que el individuo crece [Rahman y otros 2001]. Así, para los individuos con síntomas más apacibles y para los parientes maternales asintomáticos, la mutación patogénica puede ser indetectable en los leucocitos y sólo puede descubrirse en otros tejidos como en los folículos pilosos, células de sedimento de la orina, o del músculo esquelético. Éste último es el tejido más fiable para la detección de mutaciones del mtDNA.

Tabla 1: Estudio genético molecular usado en NARP y MTDNA - asociado al síndrome de Leigh.

Varios paneles mitocondríales por laboratorio: El panel puede incluir estudios para mutaciones asociados con MTATP6, MTTL1, MTTK, MTND1, MTND3, MTND4, MTND5, MTND6, MTCO3, MTTW, y/o MTTV Estudio estratégico para el individuo afectado

• Primer paso: La comprobación clínica, incluso imagen de cerebro y mediciones de concentración de ácido láctico en los fluidos del cuerpo.
• Segundo paso: La comprobación genética molecular de sangre (u otras muestras obtenidas de manera relativamente no invasiva) para las mutaciones comunes de mtDNA.
• Tercer paso: Si no se identifica ninguna mutación del mtDNA, se analizarán las enzimas de la cadena respiratorias en una biopsia muscular esquelética. el estudio de enzimas de otros tejidos incluso de los fibroblastos superficiales, pueden realizarse en los leucocitos, hígado, o del músculo cardíaco en algunos centros.

Desordenes genéticamente relacionados

También pueden asociarse las mutaciones de mtDNA con una variedad de desórdenes incluso MELAS, MERRF, neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON), necrosis estriatal bilateral infantil, oftalmoplegía externa progresiva, diabetes melitus, cardiomiopatía, sordera, o muerte súbita (inexplicada) en la infancia, niñez, o madurez.

Descripción clínica

NARP

NARP (debilidad muscular neurogenética, ataxia y retinitis pigmentosa), descrita por primera vez por Holt y otros (1990), se caracteriza por debilidad muscular neurogénica proximal con neropatía sensorial, ataxia, retinopatía pigmentaria, convulsiones, dificultades de aprendizaje y demencia. El inicio de los síntomas, particularmente la ataxia y las dificultades de aprendizaje, se manifiestan a menudo en la niñez temprana. Otros rasgos clínicos incluyen estatura corta, pérdida auditiva sensorioneural, oftalmoplegia externa progresiva, defectos cardíacos (bloqueo del corazón) y un desorden de ansiedad apacible [Santorelli, Tanji, Shanske y otros 1997; Sembrano y otros 1997]. Un paciente tenía apnea obstructiva del sueño y requería de traqueotomía y ventilación mecánica nocturna [Sembrano y otros 1997]. Los síntomas visuales pueden ser el único rasgo clínico. Los pacientes con NARP pueden ser relativamente estables durante muchos años, pero pueden sufrir deterioración episódica, a menudo en asociación con enfermedades virales.

MtDNA - asociada al síndrome de Leigh

Síndrome de Leigh o encefalomielopatía necrosítica subaguda es un desorden neurodegenerativo progresivo. El inicio de los síntomas puede ser en el período neonatal pero usualmente ocurre entre los 3 a 12 meses de edad, a menudo sigue con una infección viral. Las características iniciales no son específicas, como anomalías de crecimiento y vómitos persistentes. Descompensación (a menudo con acidosis láctica) durante una enfermedad interpuesta es típicamente asociada con retraso psicomotor o regresión. Un período de recuperación puede seguir en la descompensación inicial, pero el individuo raramente vuelve al estado de desarrollo que logró previo a que se presente la enfermedad. Los rasgos neurológicos incluyen hipotonía, espasticidad, distonía, debilidad muscular, hipo o hiper reflejos, convulsiones (mioclonías o clónicos tónicos generalizados), movimientos desordenados (incluso el corea), ataxia cerebelar y neuropatía periférica. Las lesiones del tronco cerebral puede causar dificultad respiratoria (apnea, hiperventilación, o respiración irregular), dificultad para tragar, vómitos persistentes y anormalidades de termorregulación (hipo e hipertermia). Los resultados oftalmacológicos incluyen atrofia óptica, retinitis pigmentosa y desórdenes de los movimientos oculares.

Las manifestaciones extra neurológicas incluyen cardiomiopatía hipertrófica, hepatomegalía y tubulopatía renal. La tabla 2 muestra la frecuencia de varias características clínicas encontradas por Rahman y otros (1996) en los pacientes con síndrome de Leigh y la enfermedad similar a Leigh, con y sin mutaciones del mtDNA. Algunos rasgos parecen ser más comunes en los pacientes con mutaciones del mtDNA, por ejemplo, problemas del bulbo y, aunque no específicamente estudiado por Rahman y otros (1996), retinopatía pigmentaria en el 40% de los pacientes con mutaciones en mtDNA 8993 [Santorelli y otros 1993]. No sorprende, la consanguinidad más común en los pacientes sin las mutaciones del mtDNA, la mayoría de quienes es probable que padezcan un desorden autosómico recesivo (vea Diagnóstico Diferencial). Sin embargo, para la mayoría de los pacientes con el síndrome de Leigh, el perfil de rasgos clínicos en un paciente particular no es un indicativo fuerte del origen probablemente genético (el mtDNA vs. la mutación nuclear del gen) del desorden.

La mayoría de los pacientes tienen un curso neurodegenerativo progresivo, típicamente involucrando deterioraciones episódicas esparcidas con "mesetas" durante el desarrollo que puede ser bastante estable o incluso pueden mostrar algún progreso. La duración de estas mesetas es inconstante y en ocasiones pueden ser de diez años o más. La muerte ocurre típicamente a los dos a tres años de edad, a menudo debido a fallas respiratorias o cardíacas. En casos sin diagnóstico, la muerte puede aparecer súbita e inesperada. Después del inicio del síndrome de Leigh (es decir, después del año de edad, incluso al inicio de la madurez), el 25% de los pacientes tiene una progresión más lenta.

Tabla 2: Prevalencia de las características clínicas del síndrome de Leigh y de la enfermedad similar a Leigh.

Adaptado por Rahman y otros 1996

1. Estos 10 pacientes incluyen 5 mutaciones T8993G y dos con mutación en T8993C más dos que reportaron en ese estudio mutaciones mtDNA quienes han sido indentificados subsecuentemente, particularmente dos hermanos con mutación en G14459A [ Kirby y otros 2000] y un paciente con mutación en G13513A [ Kirby y otros 2003].

2. Estos 5 pacientes incluyen 2 con mutación en T8993G, 2 con mutación T8993C, y 1 con supresión del mtDNA.

Tabla 3: Prevalencia de las investigaciones en el síndrome de Leigh y de la enfermedad similar a Leigh.

Adaptado por Rahman y otros 1996

1. Estos 10 pacientes incluyen 5 mutaciones T8993G y dos con mutación en T8993C más dos que reportaron en ese estudio mutaciones mtDNA quienes han sido indentificados subsecuentemente, particularmente dos hermanos con mutación en G14459A [ Kirby y otros 2000] y un paciente con mutación en G13513A [ Kirby y otros 2003].

2. Estos 5 pacientes incluyen 2 con mutación en T8993G, 2 con mutación T8993C, y 1 con supresión del mtDNA.

Fenotipos intermedios: Los parientes maternales de pacientes con el síndrome de Leigh o NARP pueden tener alguna o una combinación de los síntomas individuales asociados con el síndrome de Leigh, NARP, u otros desórdenes mitocondriales. Éstos incluyen dificultades de aprendizaje apacibles, debilidad muscular ceguera nocturna, sordera, diabetes melitus, migraña, o muerte súbita inesperada.

Correlación genotipo | fenotipo

Para la mayoría de las mutaciones mtDNA, es difícil de distinguir una correlación simple entre el genotipo y el fenotipo. Esto es porque la expresión clínica de una mutación del mtDNA no sólo está influenciada por la patogenecidad de la propia mutación, pero también por la cantidad relativa de la mutación y del tipo natural del mtDNA (la carga mutante heteroplásmica), la variación en la cantidad de la carga de la mutación entre los diferentes tejidos, y los requisitos de energía de cerebro y otros tejidos, pueden variar con la edad.

Las mutaciones T8993G y T8993C probablemente muestran la fuerte correlación entre el genotipo - fenotipo de cualquier mutación del mtDNA. Un rasgo notable es que ellos muestran la variación tejido - dependiente o edad - dependiente muy pequeña en la carga de la mutación [White, Shanske, McGill y otros 1999] y tienen una fuerte correlación entre la carga de la mutación y la severidad de la enfermedad. Estos rasgos permitieron a White, Collins y otros (1999) generar modelos logísticos de regresión que dieron curvas que predicen la probabilidad de un resultado severo en individuos basados en su carga mutante moderada de T8993G y T8993C. Sin embargo, debe notarse en tales estudios retrospectivos que no es posible evitar predecir determinaciones y los datos deben considerarse como un amplio indicativo antes que preciso. Como una generalización, los individuos con niveles moderados (aproximadamente entre el 70 a 90%) de la mutación T8993G presentan el fenotipo de NARP, mientras que aquéllos con cargas mutantes por arriba del 90% han heredado maternalmente el síndrome de Leigh. La mutación T8993C es una mutación menos severa que T8993G, y virtualmente todos los individuos sintomáticos tienen cargas mutantes >90% T8993C.

Los individuos con cargas mutantes T8993G debajo del 60% son normalmente asintomáticos, o sólo tienen retinopatía pigmentaria apacible o migrañas. Sin embargo, se han informado adultos asintomáticos con cargas mutantes por encima del 75% [Tatuch y otros 1992, Ciafaloni y otros 1993]. La superposición en las cargas mutantes se observan entre algunos individuos asintomáticos y pacientes con NARP y entre algunos pacientes con NARP y el síndrome de Leigh.

Las correlaciones entre genotipo - fenotipo son más débiles para otras mutaciones detectadas del mtDNA en múltiples casos no relacionados del síndrome de Leigh (como A3243G en MTTL1, A8344G en MTTK, T9176C en MTATP6, G14459A en MTND6 y G13513A en MTND5). La presencia de cualquiera de estas mutaciones en los pacientes con los síntomas del síndrome de Leigh identifican la causa genética del desorden. Sin embargo, diferentes mutaciones T8993G y T8993C, normalmente no es posible interpretar una carga mutante heteroplásmica para predecir el resultado, por ejemplo, en los miembros familiares asintomáticos o en el diagnóstico prenatal. Esta situación debe mejorar en el futuro, por lo menos para algunas mutaciones del mtDNA, cuando hayan más datos disponibles.

Nomenclatura

Los pacientes con esíndrome de Leigh causado por una mutación del mtDNA a menudo se refiere a ellos como haber heredado "el síndrome de Leigh maternalmente (MILS)" [Ciafaloni y otros 1993].

Prevalencia

Los datos de los siguientes predominios son para el síndrome de Leigh; es razonable asumir que aproximadamente el 20% de todos los casos del síndrome de Leigh son mtDNA asociados al síndrome de Leigh. En Australia del sudeste, el síndrome de Leigh se desarrolló en 1:77.000 nacimientos vivos, y la prevalencia de nacimientos combinados del síndrome de Leigh más la enfermedad similar a Leigh era de 1:40.000 nacimientos [Rahman y otros1996]. En Suecia occidental, el predominio de síndrome de Leigh en los niños en edad preescolar era de 1:34.000 nacimientos vivos [Darin y otros 2001]. Así, es probable que el predominio del nacimientos típicos del síndrome de Leigh sea de 1:30.000 a 1:40.000 nacimientos vivos, y es probable que el predominio de los nacimientos al mtDNA - asociado al síndrome de Leigh sea del 1:150.000 a 1:200.000.  

No existen datos sobre el predominio de NARP, pero es substancialmente menos común que el síndrome de Leigh.

Diagnósticos diferenciales

NARP

• Debilidad neurogénica y neuropatía.
• Ataxia (vea Ataxias Hereditarias).
• Rettinitis pigmentosa.

Síndrome de Leigh: En 1951, Leigh informó de una neuropatológia en un niño que falleció a los siete meses por una enfermedad neurológica progresiva de seis semanas de duración con somnolencia, ceguera, sordera y espasticidad generalizada en los miembros [Leigh 1951]. Los resultados de Leigh eran lesiones necróticas subágudas focales bilateralmente simétricas en el tálamo, extendiéndose al puente de Varolio, en los olivos inferiores y el cordón espinal. Las características hitológicas de estas lesiones eran de intensa proliferación capilar, gliosis, demielinización y vacuolación con una relativa preservación de neuronas. Desde la descripción original de Leigh, varios centenares de casos se han informado en estudios. Muchos de estos tenían defectos en la producción de la energía mitocondrial, incluyendo deficiencias mitocondriales en la cadena respiratoria del complejo I o IV y deficiencia de piruvata dehidrogenasa. En la mayoría de los individuos afectados con el síndrome de Leigh, la enfermedad no se debe a una mutación del mtDNA pero sí a un desorden de generación de energía mitocondrial autosómico recesivo ligado al cromosoma X. Cuando son informados muchos casos de pacientes con el síndrome de Leigh, la proporción causada por mutaciones de mtDNA va normalmente del 10% a 30% [Santorelli y otros 1993, Rahman y otros 1996, Makino y otros 1998], aunque en un estudio se encontró una baja proporción de sólo 5% [Morris y otros 1996].

• Síndrome de Leigh causado por mutaciones en los genes nucleares:

1. oDeficiencias la cadena respiratoria las compleja (tabla 5).

Tabla 4: Síndrome de Leigh causado por mutaciones en los genes nucleares resultando en cadenas respiratorias complejas.

1. oDeficiencia de piruvata dehidrogenasa normalmente causada por mutaciones en el cromosoma ligado a X gen PDHA1 que codifica la subunidad E1 [Rahman y otros 1996, Lissens y otros 2000].
2. oVaciamiento mitocondrial de ADN [Morris y otros1996].
3. oDeficiencia de Biotinidasa [Mitchell y otros 1986].

• Necrosis bilateral estriatal [De Meirleir y otros 1995, Thyagarajan y otros 1995].
• Desórdenes congénitos de glicosilación [Briones y otros 2001].
• Encefalopatías virales [Suwa y otros 1999].
• Otros desórdenes neurodegenerativos con cambios similares en neuroimagen como la kinasa asociada a la neurodegeneración pantodenata, neuroferritinopatía [Curtis y otros 2001], y acidémias orgánicas.

Asesoramiento

No hay ningún tratamiento específico para el mtDNA - asociado al síndrome de Leigh y NARP. Las vitaminas y otros compuestos que han sido probados icluyen riboflavina, thiamina, biotina, creatina, succinata, coenzima Q10, idebenona y dichloroacetata. Algunos de estos agentes pueden mostrar la eficacia parcial en algunos pacientes con desórdenes mitocondriales más apacibles, pero terapias sostenidas para el síndrome de Leigh no han sido descritas.

El asesoramiento de apoyo incluye los siguientes tratamientos:

• Acidosis: Bicarbonato de sodio para las exacerbaciones agudas de acidosis.
• Convulsiones: Las drogas antiepilépticas apropiadas (AEDs), anticonvulsivos hechos a medida para el tipo de convulsiones (Deben evitarse valproate de sodio y barbitúricos debido a sus efectos inhibitorios mitocondriales de la cadena respiratoria [Melegh y Trombitas 1997, Anderson y otros 2002]).
• Distonía: Benzhexol, baclofen, tetrabenezina y gabapentin pueden ser útiles, solos o en varias combinaciones; debe empezarse por una dosis inicial baja y aumentarla gradualmente hasta que se logre el control del síntoma. Las inyecciones de la toxina de Botulinum también han sido usadas en pacientes con el síndrome de Leigh y distonía severa.
• Cardiomiopatía: La terapia Anticongestiva puede requerirse y debe ser controlada por un cardiólogo.

Es esencial el apoyo psicológico para el paciente y la familia.

Asesoramiento genético

El asesoramiento genético es el proceso de proporcionar información a los individuos y a sus familias sobre la naturaleza, herencia, e implicaciones de los desórdenes genéticos para ayudarlos a tomar decisiones médicas y personales. La sección siguiente trata de la evaluación del riesgo genético y el uso de la historia familiar y la comprobación genética para clarificar el estado genético de los miembros familiares. Esta sección no está destinada a revisar todos los problemas personales o culturales que los individuos pueden enfrentar o pretende sustituir la consulta con un profesional de la genética.

Modo de herencia

MtDNA asociado al síndrome de Leigh y NARP son transmitidos por herencia maternal.

Riesgo para los miembros familiares

• El padre de un individuo afectado no tiene riesgo de padecer la mutación de mtDNA que causa la enfermedad.
• Usualmente la madre del individuo estudiado tiene la mutación del mtDNA y puede o no sufrir los síntomas.

1. oEn la mayoría de los casos, la madre tiene una carga mucho menor de la mutación que el hijo afectado y usualmente permanece asintomática o sólo desarrolla síntomas apacibles.
2. oOcasionalmente la madre tiene una carga mutante sustancial y desarrolla síntomas severos en la adultez como ha descripto de Vries y otros (1993).
3. oA excepción de las mutaciones T8993G y T8993C, las cargas bajas en las mutaciones de la mutación del mtDNA en la sangre maternal no excluye cargas mutantes altas en tejidos como los músculos o el cerebro.

• Alternativamente, el individuo estudiado puede tener una nueva mutación mitocondrial.

Familiares consanguíneos de un individuo afectado: El riesgo para los hermanos depende del estado genético de la madre.

• Si la madre de un individuo afectado tiene la mutación del mtDNA que causa la enfermedad, todos los hermanos están en riesgo de heredarla.
• Para las mutaciones T8993G y T8993C, si la madre del hijo afectado tiene una mutación no detectada en la sangre de mtDNA , los hermanos consanguíneos del individuo afectado corren un riesgo muy bajo (substancialmente <10%) de heredadar la mutación del mtDNA suficiente para causar los síntomas. White, Collins y otros (1999) generaron modelos de regresión logística que dieron curvas predictivas para T8993G y T8993C que predicen la recurrencia de los riesgos para los hermanos del individuo afectado basado en la carga mutante de la sangre de la madre. Una fuerte relación positiva existe entre la carga mutante de la madre y el riesgo de la repetición predicha. Sin embargo, el 95% del intervalo de seguridad de la estimación de riesgo era amplio y estos datos son de limitado uso para el asesoramiento genético.
• Para otras mutaciones de T8993G y T8993C, la carga mutante puede ser indectectada en la sangre de la madre pero puede ser perceptible en otros tejidos incluso en los oolocitos. Así los hermanos de un individuo afectado tienen riesgo de desarrollar los síntomas, dependiendo de la distribución del tejido y la carga mutante que causa la enfermedad en la mutación del mtDNA.

Descendencia del individuo afectado

• En la descendencia de varones con una mutación del mtDNA no están en riesgo. El informe de transmisión paternal de mtDNA [Schwartz y Vissing 2002] probablemente sea un evento sumamente raro.  
• Toda la descendencia de mujeres con una mutación del mtDNA están en riesgo de heredar la mutación. La descendencia de mujeres de un individuo afectado tienen riesgo de desarrollar los síntomas, dependiendo de la distribución del tejido y carga mutante que causa la enfermedad en la mutación del mtDNA. Pueden usarse estudios retrospectivos para algunas de las mutaciones del mtDNA más comunes para indicar un riesgo aproximado (empírico) de la repetición para mujeres que tienen o están en riesgo de tener estas mutaciones. Vea White, Collins y otros (1999) para T8993G y T8993C y Chinnery y otros (1998) para A3243G y A8344G.

Otros miembros familiares: El riesgo para otros miembros familiares depende en el estado genético de la madre del individuo afectado. Si la madre tiene una mutación del mtDNA, su hijos y la madre también están en riesgo.

Temas relacionados con el asesoramiento genético

El asesoramiento genético y el diagnóstico prenatal en desórdenes causados por las mutaciones mitocondriales son difíciles. Un consenso general sobre este tema se sostuvo en 1999, patrocinado por el Centro Europeo de enfermedades neuromusculares [European Neuromuscular Disease Centre] y los representantes involucrados de los más importantes 14 centros internacionales que se especializan en enfermedades de mtDNA. Los principales resultados de este consenso [Poulton y Turnbull 2000] relacionados al síndrome de Leigh y NARP se resumen aquí. Los problemas importantes para el asesoramiento genético y el diagnóstico prenatal dependen si hay:

• Una relación cercana entre la carga mutante del mtDNA y la severidad de la enfermedad.
• Una distribución uniforme del mtDNA mutante en todos los tejidos.
• Un cambio en la carga mutante con el tiempo.

Se llegaron a cuatro conclusiones:  

• El asesoramiento genético y diagnóstico prenatal para mujeres conocidas o sospechadas en tener una mutación del mtDNA debe hacerse en un centroncon experiencia en este área. En semejante campo en vías de desarrollo, esto es esencial para asegurar a esos padres y se aconseja sobre todos los resultados potenciales de diagnóstico prenatal o las tecnologías de reproducción asistidas (ART) y se explican esas posibles limitaciones de interpretación.
• La práctica está limitada por la falta de información disponible. Se garantiza la compilación y el análisis de más información en el resultado de embarazos.  
• Ninguna regla general permite que la predicción precisa de la herencia para las mutaciones heteroplásmicas de mtDNA. Cada mutación debe evaluarse por consiguiente en forma separada.
• A pesar de los problemas actuales, está claro que las familias están buscando asesoramiento y ayuda como resultado de la extensa investigación, la transmisión de una mutación heteroplamática de mtDNA puede predecirse dentro de algún amplio rango de posibilidades. Un acuerdo general se alcanzó en las recomendaciones para el asesoramiento prenatal de algunas mutaciones del mtDNA, como se ha descripto anteriormente.

Estudio prenatal

El diagnóstico prenatal para los embarazos con riesgo aumentado es posible. Extrayendo células fetales de ADN obtenidas por medio de amniocentesis entre las 16 - 18 semanas de gestación (¹) o mediante el análisis de la biopsia de las vellosidades coriónicas (CVS) aproximadamente entre las 10 - 12 semanas gestación. La mutación mtDNA específica en la madre debe identificarse antes que el diagnóstico prenatal pueda realizarse.

1. 1.Se expresa la edad gestacional en semanas menstruales o calculadas a partir del primer día del último período menstrual normal o por las medidas de ultrasonido.

• La evidencia disponible sugiere que la carga mutante en todos los tejidos extraembrionarios y embrionarios sea similar y no cambia substancialmente durante el embarazo [Thorburn y Dahl 2001].
• El análisis debe hacerse en la biopsia, no en células cultivadas.  
• La mayor limitación de este acercamiento es la dificultad potencial en interpretar los resultados para predecir el resultado.

1. oLas cargas mutantes intermedias se representarían en una "zona gris" en donde la interpretación es difícil o
2. oPara las mutaciones T8993G y T8993C, Poulton y Turnbull 2000 recomiendan que es razonable ofrecer este formulario del estudio prenatal a las mujeres asintomáticas con menos del 50% de los niveles del mtDNA mutante.
3. oTambién pueden ofrecerse potencialmente CVS y amniocéntesis a las mujeres con las cargas mutantes bajas en sangre de otras mutaciones incluso A3243G y A8344G, y para raras mutaciones puntuales del mtDNA, pero la correlación más débil entre la carga mutante y la severidad de la enfermedad significa que las parejas requerirían el asesoramiento cuidadoso antes de embarcarse en estos procedimientos. Se han informado mutaciones para el estudio prenatal en T8993G [Harding y otros 1992; Bartley y otros 1996; Ferlin y otros 1997; White, Shanske, Biros y otros 1999] y T8993C [Leshinsky-plata y otros 2003].

Otras opciones para la reproducción

Donación de oocicitos acompañado por IVF usando el esperma de la pareja.

• El uso de un pariente maternal como donante de oocitos debe evitarse desde que el pariente puede tener oocitos con una carga mutante alta aunque a sus leucocitos les puede faltar el mtDNA mutante perceptible.  
• Las dos mayores limitaciones de este acercamiento son 1) la disponibilidad de oocitos del donante que restringe el acceso al procedimiento y 2) los puntos de vista personales o culturales sobre el uso de gametos del donador o el deseo para un niño quien está relacionado genéticamente a ambos padres.

Diagnóstico genético de pre-implantación.

• El diagnóstico genético de pre-implantación es una opción apropiada de considerar para la prevención de mutaciones del mtDNA para algunas mujeres [Thorburn y Dahl 2001, Dean y otros 2003].  
• Los embriones sólo deben considerarse convenientes para la implantación si ellos tienen una muy baja, preferentemente nula, carga mutante del mtDNA.
• El alto número de la copia de mtDNA (>10⁴ copias por célula en un embrión de 8 células) significa que el análisis de la mutación de mtDNA debe ser menos propenso a los productos artificiales como el fracaso de la amplificación y abandono del alelo que pueden complicar análisis de la mutación del gen nuclear defectuoso en las células simples.
• En algunas mujeres, una proporción grande de oocitos pueden tener una carga mutante sustancial la cual guarda múltiples ciclos del estímulo ovárico incluso no puede producir un embrión simple.  
• El diagnóstico genético de pre-implantación para las mutaciones mtDNA puede proporcionar valiosa información aun cuando no se logra una concepción no afectada exitosa.

1. oSi la mayoría de los embriones estudiados tienen una carga mutante sustancial de mtDNA, entonces es probable que la donación de oocitos sea la única opción actual para asegurar un embrión no afectado.
2. oEn contraste, si la mayoría de los embriones estudiados tienen una mutación no detectada de mtDNA, entonces los padres pueden optar por el análisis de CVS subsecuentemente sin asistencia (natural) para los embarazos.

Thorburn y Dahl (2001) mantienen una discusión más detallada de las opciones reproductivas para las mutaciones del mtDNA, incluyendo posibles acercamientos futuros como la transferencia nuclear y la transferencia citoplasmática.

Genética molecular

Tabla 5: Genética molecular de mtDNA asociado a NARP y al síndrome de Leigh.

• Variaciones de los alelos normales: Todos los genes mtDNA carecen de intrones y se transcriben como largas transcripciones policistrónicas que se procesan dentro del mRNAs monocistrónico. Los genes que codifican la proteína son traducidos entonces por la maquinaria especifica translacional mitocondrial. El ADN mitocondrial es altamente polimórfico y la información sobre los poliformismos conocidos puede obtenerse en los siguientes websites:

1. oMITOMAP: La base de datos genómica mitocondrial humana proporciona un compendio de poliformismos y mutaciones del ADN mitocondrial humano.
2. oPolymorphisms descubrió 186 sucesiones humanas completas de mtDNA y 560 sucesiones humanas que abarcan el mtDNA completo que codifica la región.

• La naturaleza elevada polimórfica del mtDNA significa que debe tomarse un cuidado especial en la comprobación genética molecular para distinguir las variantes patológicas de los poliformismos, particularmente al usar los ensayos comun0es como PCR-RFLP. Por ejemplo, varios poliformismos introducen o abolen un sitio de restricción tal que esos fragmentos producidos por restricción analógca pueden resultar en un falso positivo o un falso negativo [Johns y Neufeld 1993, Kirby y otros 1998, White y otros 1998]. Los resultados positivos generados por tales métodos siempre deben ser confirmados por un método independiente como la secuensiación.

• Variaciones de los alelos patológicos: Las mutaciones patológicas mtDNA que se han mostrado que causan el síndrome de Leigh, la enfermedad similar a Leigh y NARP se listan en la tabla 7:

Tabla 6: Mutaciones en el mtDNA asociado al síndrome de Leigh y NARP.

• El producto del gen normal: El ADN mitocondrial humano pone en código 37 genes, incluyendo 13 genes que codifican subunidades de la proteína mitocondrial de la cadena respiratoria y la fosforilación oxidativa, 22 genes del tRNA, y dos genes del rRNA. La mecánica específica mitocondrial translacional es requerida porque la traducción de genes que codifican el mtDNA está físicamente separada de la mecánica translacional citosólica y porque el código genético del mtDNA difiere del código genético universal en varios codones.

• El producto del gen anormal: Para las mutaciones del mtDNA asociadas con NARP y el síndrome de Leigh (las mutaciones del mtDNA), hay una mejor comprensión parcial del mecanismo patogenénico molecular. En la mayoría de los casos, existe una fuerte correlación entre la carga mutante hetroplásmica y la severidad del fenotipo bioquímico en las células cultivadas. En algunos casos, como en T8993G y T8993C, existe una fuerte correlación también entre la carga mutante heteroplásmica y la severidad del fenotipo clínico en los pacientes. Sin embargo, todavía no puede explicarse por qué algunas mutaciones del mtDNA causan un fenotipo como el síndrome de Leigh, mientras otras causan miopatía, sordera o diabetes melitus.
  Los mecanismos genéticos patogénicos moleculares para las mutaciones del mtDNA que causan NARP y el síndrome de Leigh (las mutaciones del mtDNA) en caídas continuas en dos clases mayores, a saber los genes del tRNA y los genes que codifican la proteína. No es de sorprender, la causa de las mutaciones del tRNA disminuyó la síntesis de la proteína mitocondrial por mecanismos que parecen involucrar anormalidades en la modificación base y la aminoacilación del tRNA mutante y en algunos casos procesan de la transcripción del mtRNA policistrónico, como fue discutido en algún otro sitio (vea MERRF).
  Las mutaciones de los genes que codifican la proteína del mtDNA típicamente causan disminución en la actividad compleja de la cadena respiratoria de la cual esa subunidad es una parte. Para que se entienda mejor la mutación de la patogénesis molecular es la mutación del mtDNA más común en NARP y el síndrome de Leigh (las mutaciones del mtDNA), la mutación de MTATP6 T8993G. La mutación T8993G cambia una leucina conservada a una arginina (L156R) en la subunidad 6 mitocondrial síntesis F₁F₀ ATP. La síntesis de ATP (o complejo V) usa el gradiente del protón generado por los complejos de la cadena respiratoria I a IV para manejar la síntesis de ATP. La subunidad 6 forma parte del canal del protón F₀ de la síntesis de ATP y la substitución del aminoácido L156R parece bloquear la translocación del protón e inhibe la síntesis ATP [Tatuch y Robinson 1993]. La mutación también puede interferir con el ensamble o estabilidad de la síntesis de ATP [García y otros 2000, Nijtmans y otros 2001]. Se espera que la inhibición de síntesis de ATP por la mutación T8993G aumente la membrana potencial mitocondrial y dirige la producción aumentada del superóxido, tal vez provocando la muerte celular [Geromel y otros 2001]. Estos mecanismos patogenénicos deben contribuir al modelo específico de intervención del tejido y pérdida celular visto en NARP y el síndrome de Leigh (las mutaciones del mtDNA). La mutación MTATP6 T8993C cambia la leucina 156 a una prolina en lugar de una arginina, y probablemente los resultados en la interferencia menos severa con la translocación del protón y los fenotipos clínicos más apacibles que en la mutación T8993G [Santorelli y otros 1996]. La mutación MTND6 G14459A resulta en una disminución dramática en las cantidades en un estado sostenido del complejo I completamente ensamblado [Kirby y otros 2003]. Hay pocos datos en la patogénesis molecular de otras mutaciones de las subunidades del mtDNA asociada con NARP y el síndrome de Leigh (las mutaciones del mtDNA), pero más probablemente o causa un defecto catalizador o una inestabilidad de la subunidad y del complejo el cual está incorporado o ambos.

Fuentes:

Hispano Ataxias de Argentina no es responsable de la información proporcionada por otras organizaciones.

• United Mitochondrial Disease Foundation
  8085 Saltsburg Road, Suite 201
  Pittsburg, PA 15239
  Teléfono: 412-793-8077
  Fax: 412-793-6477
  Email: Esta dirección de correo electrónico está siendo protegida contra los robots de spam. Necesita tener JavaScript habilitado para poder verlo.
  http://www.umdf.org/
• Muscular Dystrophy Association (MDA)
  3300 East Sunrise Drive
  Tucson, AZ 85718-3208
  Teléfono: 800-572-1717; 520-529-2000
  Fax: 520-529-5300
  Email: Esta dirección de correo electrónico está siendo protegida contra los robots de spam. Necesita tener JavaScript habilitado para poder verlo.
  http://www.mdausa.org/
• Retina International (formerly IRPA, International Retinitis Pigmentosa Association)
  Ausstellungsstrasse 36
  CH-8005 Zurich
  Switzerland
  Teléfono: 011-41-1-444-10-7
  Fax: 011-41-1-444-10-7
  Email: Esta dirección de correo electrónico está siendo protegida contra los robots de spam. Necesita tener JavaScript habilitado para poder verlo.
  

Información de los autores

David R Thorburn, PhD, MD
NHMRC Senior Research Fellow, Murdoch Children's Research Institute and Genetic Health Services Victoria
Royal Children's Hospital and Department of Paediatrics, University of Melbourne
Melbourne

Shamima Rahman, MRCP, PhD, MD
Clinical Lecturer in Paediatric Metabolic Medicine, Biochemistry, Endocrinology, and Metabolism Unit
Institute of Child Health
London