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Ataxia Episódica tipo 2

[EA2, Ataxia episódica vestibulocereberal]

[Autor: Sian Spacey, MD]

Resumen

Características de la enfermedad: La ataxia episódica tipo 2 (EA2) típicamente comienza en la niñez o en la adolescencia temprana (en un rango de 2 años a 32 años). EA2 se caracteriza por ataques paroxismales de ataxia, vértigo y náusea frecuentemente durante las últimas horas del día. Los ataques pueden asociarse con distraía, diplolía, tinnitus [zumbido de los oídos], distonía, hemiplejía, y dolor de cabeza. Aproximadamente el 50% de los pacientes con EA2 tienen migraña. La frecuencia de los ataques pueden ir de 1 - 2 veces por año y de 3 - 4 veces por semana. Los ataques pueden ser provocados por la tensión, ejercicio, cafeína, alcohol y feitoína. Los ataques pueden detenerse o pueden disminuir en la frecuencia y severidad con la administración de acetazolamida. Entre los ataques, los pacientes pueden ser inicialmente asintomáticos pero en el futuro pueden desarrollar resultados interectales que pueden incluir nistagmo y ataxia.

Diagnóstico | estudio: El diagnóstico de EA2 usualmente se realiza en fundaciones clínicas. El MRI puede demostrar atrofia del vermis cerebelar. Los genes CACNA1A (sitio cromosomático 19p13 ) y CACNB4 (sitio cromosomático 2q22-q23) se sabe que están asociados a EA2. El análisis de la secuenciasión del gen CACNA1A está disponible en términos clínicos e identifica las mutaciones en aproximadamente del 20% de los pacientes. La comprobación genética molecular para CACNB4 sólo está disponible en términos de investigación.

Asesoramiento genético: EA2 se hereda de manera autosómica dominante. La mayoría de los individuos diagnosticados con EA2 tienen un padre afectado. La proporción de casos causados por las nuevas mutaciones del gen es desconocida. La descendencia de individuos afectados tienen un 50% de posibilidades de heredar la mutación del gen que causa la enfermedad Aunque teóricamente es posible, el estudio prenatal para EA2 actualmente no está disponible en los laboratorios clínicos.

Diagnóstico

Diagnóstico clínico

El diagnóstico para la ataxia episódica tipo 2 (EA2) normalmente se hace en fundaciones clínicas. Los ataques son caracterizados por episodios de nistagmo y ataxia en la marcha perennes en horas de duración y pueden asociarse con vértigo, náusea y vómitos. Los períodos interectales son acompañados a menudo por nistagmo y ataxia. Los ataques pueden ser provocados por el ejercicio, tensión emocional, alcohol y la cafeína y pueden aliviarse con acetazolamida.

Los siguientes puntos apoyan el diagnóstico clínico de EA2:

  • Ataques de ataxia perennes en horas de duración.
  • Ataques de ataxia que pueden reducirse la frecuencia o pueden prevenirse con acetazolamida.
  • La presencia de ataxia interectal y nistagmo.
  • La ausencia de mioquimia (sutiles tirones bruscos de los músculos) clínicamente y electrograficalmente (EMG).
  • Una historia familiar compatible con el modelo de herencia autosómica dominante.

Neuroimágenes: El MRI puede demostrar atrofia de la vermis cerebelar [Vighetto y otros 1988]. La espectroscopía magnética nuclear ha demostrado niveles anormales de pH intracelular en el cerebelo en pacientes con EA2 no tratados con acetazolamide [Bain y otros 1992].

Estudio genético molecular

Gen: Los genes CACNA1A (sitio cromosomático19p13) y CACNB4 (sitio cromosomático 2q22-q23) se sabe que están asociados con EA2 [Ophoff y otros 1996, Escayg y otros 2000].

Usos del estudio

  • Estudio de diagnóstico confirmatorio.
  • Estudio preventivo.

Métodos de estudio

  • Análisis de secuenciasión: El análisis de secuenciasión del gen CACNA1A está disponible en términos clínicos. Se han identificado varias mutaciones de CACNA1A [Yue y otros 1998, Friend y otros 1999, Denier y otros 2001]. Muchas de las mutaciones resultan en una proteína truncada y la pérdida completa de la función del canal de calcio [Guida y otros 2001]. Sin embargo, algunas mutaciones producen una proteína funcional pero resultan una disminución significante mediada en alfa A1 en el interior de las neuronas [Wappl y otros 2002].
  • Análisis de enlace: El análisis de enlace está disponible en términos clínicos limitados y puede ser una opción para clarificar el estado genético de los parientes en riesgo para las familias que tienen una mutación de CACNA1A y no han sido identificadas. Es necesario el análisis de enlace en las muestras de afectados múltiples y en los miembros familiares no afectados. La exactitud del análisis de enlace depende en 1) la falta de información de marcadores genéticos en la familia del paciente y 2) la exactitud del diagnóstico clínico de EA2 en los miembros familiares del afectado.
  • ADN directo: Una mutación en el gen CACNB4 se ha identificado en una familia con EA2 [Escayg y otros 2000]. La comprobación genética molecular para CACNB4 sólo está disponible en términos de investigación.

Tabla 1: Estudio genético molecular usado en EA2.

Métodos de estudio

Mutaciones detectadas

Taza de detecciones

Disponibilidad del estudio

Secuencia del análisis

Mutaciones CACNA1A

20%  1

Clínico

ADN directo

Mutaciones CACNB4

Mutaciones CACNB4

Investigación

 

  1. 1.Como fue reportado por los laboratorios en el directorio de laboratorios en GeneTests (Septiembre 2002).

Desordenes genéticamente relacionados

Las mutaciones en el gen CACNA1A puede causar otros desórdenes, incluyendo:

  • Migraña hemipléjica familiar (FHM): La migraña hemipléjica Familiar es una condición autosómica dominante con una incidencia estimada del 80 - 90% [Montagna 2000]. Existen dos tipos clínicos: Puro FHM en que el examen interectal es normal en todos los miembros familiares (80% de las familias), y FHM con síntomas cereberales permanentes en que algunos miembros familiares muestran nistagmo interectal y/o ataxia (20% de las familias). FHM es un desorden genéticamente heterogéneo. Aproximadamente el 50% de las familias con FHM, incluyendo todas aquéllas con síntomas cerebelosos permanentes, tienen mutaciones ausentes en el gen CACNA1A [Ophoff y otros 1996, Battistini y otros 1999, Ducros y otros1999, Friend y otros 1999, Gardner y otros 1999]. En otras familias, el sitio FHM se ha mapeado en 1q21-q23 [Ducros y otros 1997] y en 1q31 [Gardner y otros 1997]. FHM se caracteriza por un fluido de hemiplejía que es siempre asociado con algún otro síntoma de fluidos como la hemianopsia, déficit hemisensorio, o afasia. El fluido sigue de un moderado y luego por un dolor de cabeza severo. En familias afectadas con FHM con síntomas cerebelosos permanentes, algunos individuos presentan nistagmo y/o ataxia cerebelar en el período interectal [Ducros y otros 2001]. En los recientes años, el fenotipo para esta condición se supo que es más amplio de lo que inicialmente se suponía y ahora incluye coma y convulsiones [Terwindt y otros1996]. también se ha observado que la lesión de cabeza menor y angiografía pueden activar ataques de migraña o coma. Recientemente, el edema cerebral demorado activado por trauma se descubrió que es el resultado de una mutación ausente en el gen CACNA1A [Kors y otros 2001]. El edema cerebral demorado se ve principalmente en los niños y adolescentes que sustentan trauma de cabeza menor, tienen un período lúcido y como consecuencia desarrollan hinchazón cerebral ingobernable [Snoek y ottros 1984, McCrory & Berkovic 1998]. Una ausencia en la mutación S218L se identificó en tres individuos con edema cerebral demorado. Dos de los individuos vinieron de familias con FHM y uno era la hija de un paciente que tenía migraña hemipléjica esporádica [Kors y otros 2001].
  • Ataxia espinocerebalar tipo 6 (SCA6): SCA6 se caracteriza por su inicio adulto, ataxia cereberal lentamente progresiva, disartría y nistagmo. SCA6 está asociada con una expansión CAG en el exón 47 del gen CACNA1A [Zhuchenko y otros 1997]. El número normal de repeticiones CAG tiene un rango de hasta 18 repeticiones. Los pacientes con SCA6 tienen de 20 a 33 repeticiones CAG [Matsuyama y otros 1997].

A pesar de su fenotipo bien descrito, existe una superposición clínica entre EA2, FHM y SCA6.

  • En una familia con EA2, los miembros afectados padecían de hemiplejía y un miembro afectado tenía migraña durante los episodios de ataxia [Jen 1999].
  • Existe una similitud clínica entre EA2 y SCA6. Los pacientes con SCA6 pueden presentar ataxia episódica, principalmente durante los primeros años de la evolución del desorden. En un estudio, hasta el 33% de los pacientes con 21 o más repeticiones CAG en el gen CACNA1A tenían características episódicas bastante notables como para garantizar el diagnóstico de EA2 [Geschwind y otros 1997]. En otro familia con una repetición CAG expandida, algunos miembros tenían ataxia episódica y otros tenían ataxia progresiva; en todos los miembros afectados, los alelos afectados tenían 23 repeticiones CAG [Jodice y otros 1997].

Descripción clínica

EA2 demuestra una incidencia incompleta y una expresividad inconstante, ambos entre y dentro de las familias [Denier y otros 1999]. Ataxia episódica generalmente con inicio en la niñez o en la adolescencia temprana (con un rango dos años a 32 años) [Baloh y otros 1997]. Se caracteriza por ataques paroxismales de ataxia, vértigo y náusea generalmente al final del día. Pueden asociarse los ataques con disartría, diplopía, tinnitus, distonía, hemiplejía y dolor de cabeza. Un informe sugiere que aproximadamente el 50% de los pacientes con EA2 tienen migraña [Baloh y otros 1997]. No hay pérdida de conciencia con los ataques [Baloh y otros 1997]. La frecuencia de los ataques puede ir de una a dos veces por año y de tres a cuatro veces por semana [von Brederlow y otros 1995]. Los ataques pueden ser desencadenados por el stress, ejercicio, cafeína, alcohol y lafenitoína. Pueden detenerse los ataques o se puede disminuir la frecuencia y la severidad con la administración de acetazolamida [Griggs 1978]; los ataques pueden repetirse dentro de las 48 a 72 horas al detener la medicación [von Brederlow y otros 1995]. En algunos casos, los ataques remiten dentro de un año después del inicio pero en otros, pueden repetirse en intervalos de 50 por año [Baloh y otros 1997]. La mayoría de los pacientes tienen permanentes síntomas interectales cereberales: el 90% tienen nistagmo y aproximadamente el 80% tienen ataxia. Estos síntomas pueden ser evidentes antes del primer ataque paroxismal. Entre los ataques, los pacientes pueden ser inicialmente asintomáticos pero en el futuro pueden desarrollar resultados interectales que pueden incluir nistagmo y ataxia.

Correlaciones genotipo - fenotipo

Las mutaciones específicas de CACNA1A no predicen estrictamente el fenotipo de EA2. Los factores que modifican el alelo como el número de repeticiones CAG en el exón 47 del gen CACNA1A no parecen influir en la severidad de los ataques o la persistencia de síntomas neurológicos entre los ataques [Dinero y otros 1999]. Tres mutaciones (R1281X, F1406C, R1549X) han sido asociadas con fluctuaciones de debilidad que se manifiestan como el síndrome miasténico en los pacientes con EA2 [Jen y otros 2001].

 

Prevalencia

EA2 es un desorden raro. Su prevalencia es desconocida.

Diagnósticos diferenciales

La ataxia episódica puede ocurrir esporádicamente o en un número de desórdenes hereditarios.

Las causas esporádicas en la ataxia episódica incluyen esclerosis múltiple, malformación de Arnold Chiari, insuficiencia vertebral básica, migraña básica y anormalidades complejas.

Causas hereditarias

  • Mitocondrial: Los desórdenes oxidativos mitocondriales metabólicos resultan en varias condiciones neurológicas que son asociadas con la ataxia episódica. Los más comunes de éstos son la deficiencia de carboxilasa piruvata (OMIM 266150) y la deficiencia de dehidrogenasa piruvata (OMIM 208800). Las Medidas de suero piruvata y concentraciones de ácido láctico que obedecen al 1.75 g/kg de la carga oral de glucosa y facilitan el diagnóstico. El diagnóstico definitivo requiere estudios enzimáticos de músculos, leucocitos, o fibroblastos. Los estudios genéticos moleculares pueden permitir una caracterización precisa de los defectos moleculares.
  • Ligado al cromosoma X [X-linked]: La deficiencia de transcarbamilasa Ornitin (OTC) (OMIM 311250) es un error innato del metabolismo del ciclo de la urea que causa hiperammonemia. El diagnóstico puede simplificarse por la medida de concentración de suero de amoníaco. Las mutaciones en el gen estructural para la transcarbamilasa ornitin pueden llevar a la deficiencia parcial en mujeres heterocigotas y para completar la deficiencia en varones homocigotos [Campbell y otros 1971]. Los varones severamente afectados mueren en el período neonatal y las mujeres tienen manifestaciones clínicas diversas que van desde ningún síntoma a deficiencias severas. Los síntomas pueden incluir irritabilidad extrema episódica (100%), vómitos episódicos y letargo (100%), anulación de proteínas (92%), ataxia (77%), estado de coma II (46%), crecimiento demorado (38%), retraso de desarrollo (38%) y convulsiones (23%) [Rowe y otros 1986]. La deficiencia de OTC puede medicase con suplementos dietéticos de arginina y una dieta baja en proteínas.
  • Autosómica recesiva.
  1. oÉstos incluyen deficiencia de la síntesis de carbamoifosfata (OMIM 237300), la deficiencia de la síntesis de argininosuccinata (citrullinemia) (OMIM 215700), deficiencia de arginosuccinasa y deficiencia de arginasa (OMIM 207800). El diagnóstico se establece por la identificación de la concentración de amoníaco elevado en sangre. El tratamiento inmediato es de hemodiálisis y de benzoata IV de sodio; el tratamiento a largo plazo es de altas calorías, la dieta baja en proteínas es complementada con aminoácidos esenciales.
    Las formas severas de hiperammonémias se presentan en los primeros días de vida con letargo, convulsiones generalizadas y finalmente coma. Las formas menos severas se caracterizan por ataxia intermitente, disartría, vómitos, dolores de cabeza, ptosis, movimientos involuntarios, convulsiones y confusión y desarrollo en la niñez temprana. Estos episodios están precipitados por cargas altas de proteína y enfermedades intercaladas. Los niños con deficiencia de arginosuccinasa tienen a menudo rasgos faciales distintivos y el pelo quebradizo.
  2. oAminoacidurias: Éstos incluyen la enfermedad de Hartnup, acetoaciduria intermitente de la cadena ramificada y acidémia isovalérica. Las aminoacidurías pueden diagnosticarse por la identificación de excreción aumentada de aminoácidos en la orina y excrementos.
    La enfermedad de Hartnup (OMIM 234500) es la consecuencia de un transporte renal e intestinal defectuosos en ácidos monoaminomonocarboxílicos que dan lugar a la ataxia intermitente, temblores, corea y perturbaciones psiquiátricas; retraso mental y pelagra así como erupciones cutáneas. Los episodios son provocados por la exposición a la luz solar, tensión emocional y drogas sulfonamida. Los ataques duran aproximadamente dos semanas, seguidos por una regularidad relativa. La frecuencia de los ataques disminuye con la madures. El tratamiento es mediante la administración oral de nicotinamida.
    Los niños con acetoacidúria de las cadenas ramificadas intermitentes (OMIM 248600) tienen ataxia transeúnte intermitente, retraso mental y físico, problemas de alimentación y elevación de los aminoácidos de la cadena ramificada y ácidos aceto en la orina así como un olor distintivo de jarabe de arce en la orina. Esta condición se debe a la eliminación de aminoácidos de la cadena ramificada (leucina, isoleucina, valina) de la dieta. Una variante de esta condición puede tratarse eficazmente con tiamina. Se reconocen dos formas de isovalericacidemia (OMIM 243500).
    El tipo neonatal agudo es asociado con la orina que tiene un olor a pie sudoso y una acidosis metabólica sólida en los primeros días de vida seguida por una muerte rápida [Newman y otros 1967]. El tipo crónico es asociado a ataques periódicos de acetoacidosis severos entre los períodos asintomáticos [Tanaka y otros 1966]. El tratamiento consiste en la restricción de proteína y de suplementos con la glicina y carnitina.
  • Autosómica dominante:
  1. oLa ataxia episódica tipo 1 (EA1) (OMIM 160120) es el resultado de mutaciones en el canal de potasio en el gen KCNA1 [Browne y otros 1994] que se ha mapeado en el cromosoma 12p13 [Litt y otros 1994]. EA1, también llamada como ataxia con mioquímia, se caracteriza por ataques reducidos (<15 min) de ataxia y disartría que pueden ocurrir hasta 15 veces por día. Los ataques pueden ocurrir espontáneamente o pueden provocarse por la ansiedad, ejercicios, sobresaltos, y enfermedades intercaladas. Los ataques son típicamente en la niñez tardía y en la adolescencia temprana; los síntomas normalmente remiten en la segunda década. Entre los ataques ocurren, mioquímia extendida de cara, manos, brazos y piernas [VanDyke y otros 1975, Hanson y otros 1977, Gancher y Nutt 1986]. los estudios electromiográficos revelan mioquímia (neuromiotonía). La fenitoina puede controlar los síntomas; la acetazolamida también es eficaz [Lubbers y otros 1995].
  2. oLa ataxia episódica tipo 3 (EA3) (OMIM 606552) se ha descrito en dos familias Caucásicas de Carolina del Norte [Farmer y Mustian 1963, Vance y otros 1984]. Se sospechó de una relación entre dos parientes, pero no se ha establecido. EA3 se caracteriza por ataques de vértigo, diplopia, y ataxia, empezando en la madurez temprana. En algunos individuos, ocurre ataxia cerebelar lentamente progresiva. Esta condición no empalma con sitios identificados de EA1, EA2 o las ataxias espinocereberales tipo 1, 2, 3, 4 y 5 [Damji y otros 1996].
  3. oLa ataxia episódica tipo 4 (EA4) (OMIM 606554) se ha descrito en una familia de Menonia canadiense [Steckley y otros 2001]. EA4 se caracteriza por ataques breves de acetazolamida así como sensibles de ataxia vestibular, vértigo, tinitus (zumbidos de oídos) y mioquíimia interectal. No se identificaron nistagmo Interectal y ataxia. La edad de inicio es inconstante. Este desorden no empalma con los sitios de EA1 o EA2.
  4. oAtaxia espinocereberal tipo 6 (SCA6).

Asesoramiento

La acetazolamida ha sido eficaz controlando o reduciendo la frecuencia y severidad de los ataques [Griggs y otros 1978]. En un ensayo mundial de acetazolamida se observó que vale la pena en cualquier paciente que tiene ataxia episódica e informes de una historia familiar con episodios similares. La dosis inicial típica es de 125 mg por día vía oral, pero en dosis altas como de 500 mg se prescribe dos veces por día. Esta medicación generalmente se tolera bien; los efectos adversos más comunes son las parestesias de las extremidades, salpullido, y cálculos renales. El tratamiento con acetazolamida no parece prevenir la progresión de los síntomas interectales [Baloh y Winder 1991]. No está claro cómo la acetazolamida previene los ataques de EA2, aunque se especula que actúa alterando el pH intra/intercelular.

La fenytoina debe evitarse como se ha informado para exacerbar los síntomas.

Asesoramiento genético

El asesoramiento genético es el proceso de proporcionar información a los individuos y a sus familias sobre la naturaleza, herencia, e implicaciones de los desórdenes genéticos para ayudarlos a tomar decisiones médicas y personales. La sección siguiente trata de la evaluación del riesgo genético y el uso de la historia familiar y la comprobación genética para clarificar el estado genético de los miembros familiares. Esta sección no está destinada a revisar todos los problemas personales o culturales que los individuos pueden enfrentar o pretende sustituir la consulta con un profesional de la genética.

 

Modo de herencia

La ataxia episódica tipo 2 se hereda de manera autosómica dominante.

Riesgo para los miembros familiares

Los padres de un individuo estudiado

  • La mayoría de los individuos con diagnóstico de EA2 tienen un padre afectado.
  • La historia familiar puede ser negativa debido al fracaso en reconocer el desorden en los miembros familiares, la muerte precoz de alguno de los padres antes del inicio de los síntomas, el inicio tardío de la enfermedad en un padre afectado, o la incidencia incompleta.
  • Un individuo afectado con EA2 puede tener el desorden como resultado de una nueva mutación del gen. La proporción de casos causados por nuevas mutaciones del gen es desconocida como la frecuencia de señales sutiles del desorden en los padres no se ha evaluado completamente y los datos genéticos moleculares son insuficientes.  
  • Las recomendaciones para la evaluación de los padres de un individuo con EA2 esporádico incluyen la evaluación clínica y genética.

 

Los familiares consanguíneos de un individuo afectado

 

  • El riesgo para los hermanos de sangre de un individuo afectado depende del estado de los padres.
  • Si un padre del individuo afectado está afectado o tiene una mutación en el gen CACNA1A, el riesgo para los hermanos consanguíneos es del 50%.
  • Desde que EA2 demuestra una incidencia incompleta, un padre no afectado clínicamente puede tener una mutación del gen y los hermanos consanguíneos del individuo afectado todavía pueden tener un 50% de posibilidades de riesgo.
  • Si ningún padre del individuo afectado tiene una mutación CACNA1A perceptible en los leucocitos, es presunto que la persona afectada tiene una nueva mutación del gen y el riesgo para los hermanos de sangre de la persona afectada depende de la proporción de la mutación espontánea CACNA1A y la probabilidad del mosaico de la línea del bacilo. No se ha informado casos de mosaicos de la línea del bacilo aunque sigue siendo una posibilidad.

 

La descendencia de un individuo afectado: La descendencia de los individuos afectados tienen un 50% de posibilidades en heredar la mutación en el gen CACNA1A.

Otros miembros familiares de un individuo afectado: El riesgo para otros miembros familiares depende en el estado de los padres de la persona afectada. Si un padre se encuentra afectado, su o sus miembros familiares están en riesgo.

Temas relacionados con el asesoramiento genético

Las consideraciones en las familias con una aparente nueva mutación: Cuando ningún padre de un individuo afectado con una condición autosómica dominante tiene la mutación que causa la enfermedad o la evidencia clínica del desorden, es probable que el individuo afectado tenga una nueva mutación. Sin embargo, también deben explorarse posibles explicaciones no médicas incluso paternidad alternada o adopción sin revelar.

 

La planificación familiar: El momento óptimo para la determinación del riesgo genético y la discusión de la disponibilidad de la comprobación prenatal debe ser previo al embarazo. De manara semejante, las decisiones sobre el estudio para determinar el estado genético de los miembros familiares asintomáticos en riesgo es mejor hacerlo antes del embarazo.

Estudiando el riesgo para los adultos asintomáticos: La comprobación genética molecular de pacientes en riesgo para EA2 está disponible en base clínica y usa las mismas técnicas descrita en el Estudio Genético Molecular. Cuando se estudian a los individuos que tienen riesgo para EA2, primero debe estudiarse un miembro familiar afectado para las mutaciones en CACNA1A para confirmar que el desorden en la familia realmente es EA2. Estudiando a un individuo para la mutación que causa la enfermedad en la ausencia de síntomas definidos o señales de la enfermedad, la comprobación vale como predicción. Los miembros familiares adultos asintomáticos en riesgo pueden buscar el estudio para tomar decisiones personales con respecto a la reproducción, materias financieras y planificación de su futuro. Otros pueden tener motivaciones diferentes, incluyendo simplemente "la necesidad de saber". Normalmente el estudio para los miembros familiares adultos asintomáticos en riesgo involucra entrevistas pre prueba para saber cuáles son las razones para pedir el estudio, el conocimiento del individuo de EA2, el posible impacto positivo y los resultados negativos del estudio, y se evalúa el estado neurológico. Aquéllos que buscan la comprobación deben aconsejarse sobre posibles problemas que ellos pueden encontrar en consideración de su salud, vida, empleo y discriminación educativa, y cambios en la interacción social y familiar. Otros problemas para considerar son las implicaciones para el estado de riesgo de otros miembros familiares.

Estudiando el riesgo para los niños asintomáticos: El acuerdo general sostiene que los niños en riesgo para los desórdenes de inicio adulto no deben hacerse el estudio en la ausencia de síntomas. Las razones principales contra el estudio a niños que no tienen los síntomas son que quita su opción para saber o no saber esta información, aumenta la posibilidad de estigmatización dentro de la familia y en otras escenas sociales, y podría tener serias implicaciones educativas y en su carrera [Bloch y Hayden 1990, Harper y Clarke 1990]. Los niños que normalmente son sintomáticos se benefician de tener un diagnóstico específico establecido.

Banco de ADN: El banco de ADN es el almacenamiento de ADN que se ha extraído de los leucocitos para un posible uso futuro. Porque es probable que el estudio, la metodología y nuestra comprensión de los genes, las mutaciones y comprensión de las enfermedades mejorarán en el futuro, la consideración del banco de ADN debe darse a conocer, particularmente a los individuos afectados. La banca de ADN es particularmente pertinente en situaciones en que la sensibilidad del estudio actualmente disponible es menor al 100%.

Estudio prenatal

Aunque teóricamente es posible, la comprobación prenatal para EA2 no está actualmente disponible en los laboratorios clínicos.

Genética molecular

Tabla 2: Genética molecular para EA2.

Gen

Sitio

Producto

Base de datos genómica

CACNA1A

19p13

Voltage - dependiente tipo P/Q canal de calcio subunidad alpha-1ª

OMIN, OMIN, LocusLink, HGMD, GDB

CACNB4

2q22-q23

Dihidropiridina - sensitiva tipo - L, canal de calcio subunidad beta-4

OMIN

CACNA1A

  • Las variantes de los alelos normales: El gen CACNA1A consiste en 47 exónes. Una repetición polimórfica CAG ocurre a los 3' del fin del gen que previamente se pensó dentro de una porción del gen que no estaba codificada. La identificación de expansiones de repeticiones de este CAG asociado con ataxia autosómica dominante se acompañó por el reconocimiento novedoso de una forma de empalme larga en el mRNA 1A en que el marco de lectura incluye la traducciones de las repeticiones CAG en los residuos de glutamina. El rango de repeticiones CAG va de (CAG)4 a (CAG)18.
  • Las variantes de los alelos patológicos: Once mutaciones exónicas diferentes [Ophoff y otros 1996, Yue y otros 1997, Yue y otros 1998, Denier y otros 1999, Friend y otros1999, Yue y otros 1999, Denier y otros 2001] y una mutación intrónica [Ophoff y otros 1996] son asociadas a EA2. La mayoría de las mutaciones exónicas son mutaciones sin sentido que resultan en un producto truncado de la proteína y un canal no operativo. Esto está en contraste con las mutaciones ausentes vistas en la migraña hemipléjica familiar, las cuales forman canales funcionales pero con cambios en el canal de calcio y/o afecta las densidades de flujo [Hans y otros 1999].
  • El producto del gen normal: El gen CACNA1A codifica la sbunidad alfa1A que sirve como subunidad poro - moldeada de un canal de calcio tipo P/Q voltaje - dependiente [Snutch y Reiner 1992, Hofman y otros 1994, Greenberg 1997]. Los canales de calcio voltaje - dependientes están hechos de una subunidad alpha1 poro - formada y de subunidades accesorias alpha2 delta, beta y gamma. Las subunidades alfa1A son glicoproteínas de una membrana de ~2400 aminoácidos de longitud en que la estructura primaria predice la presencia de cuatro áreas homólogas, cada una consiste en seis áreas transmembranas y una vuelta P poro - formada. Los canales de calcio tipo P/Q son canales de calcio altos de voltaje - activados que se encuentran principalmente en las neuronas y se expresan a los niveles altos en las células granuladas y las células de Purkinje de la corteza cerebelar. Se cree que su papel principal es la transmisión sináptica. El gen CACNA1A consiste de exónes y da lugar a varios mRNAs alternativamente enlazados de aproximadamente 7 - 8 kb [Zhuchenko y otros 1997]. Los polipéptidos van de 160 a 270 kD y varían internamente en la sucesión y en el término del carbóxilo. El descubrimiento de las repeticiones polimórficas CAG a los 3' del fin del gen estaba asociado con la identificación de una novedosa forma de empalme larga de mRNA alfa-1A [Zhuchenko y otros 1997]. En la forma de empalme larga, la inclusión de cinco nucleótidos adicionales al final del exón 46 elimina un codon detenido y ubicado en 237 nucleótidos adicionales a 3' de la secuenciasión, incluso en las repeticiones polimórficas CAG, en el marco de traducción. Las repeticiones CAG codifican el trecho de los residuos de la glutamina, en que los alelos del tipo salvaje van de 4 - 18 glutamáticos de longitud. La función de las diferentes formas de empalme de los productos en el gen CACNA1A deben ser demostradas, aunque las diferencias han sido moderadas en los sitios aceptados de fosforilación [Sakurai y otros 1996].
  • El producto del gen anormal: La mayoría pero no todas las mutaciones que causan EA2 producen un canal de calcio que no funciona [Guida y otros 2001]. Sin embargo, el G293R y las mutaciones AY1593/1594D pueden producir canales funcionales con una disminución significante mediada alfa1A del flujo interior en las neuronas [Wappl y otros 2002]. Generalmente, las mutaciones de EA2 parecen producir una reducción severa en la actividad del canal P/Q. Esto está en contraste con muchas de las mutaciones asociadas con la migraña hemipléjica familiar (FHM), cuyos cambios causan mayores voltajes negativos que facilitan la apertura del canal [Kraus y otros 2000].

Fuentes

ATAR no es responsable de la información proporcionada por otras organizaciones.

  • National Ataxia Foundation
    2600 Fernbrook Lane, Suite 119
    Minneapolis, MN 55447
    Teléfono: 763-553-0020
    Fax: 763-553-0167
    Email: Esta dirección de correo electrónico está siendo protegida contra los robots de spam. Necesita tener JavaScript habilitado para poder verlo.
    http://www.ataxia.org/
  • Spinocerebellar Ataxia: Making an Informed Choice about Genetic Testing
    Booklet providing information about spinocerebellar ataxia and genetic testing; Acrobat reader required
    depts.washington.edu/neurogen/AtaxiaBrochure99.pdf
  • International Network of Ataxia Friends (INTERNAF)
    internaf.org
  • WE MOVE (Worldwide Education and Awareness for Movement Disorders)
    204 E 84th Street
    New York, NY 10024
    Teléfono: 212-875-8312; 1-800-437-MOV2
    Fax: 212-875-8389
    Email: Esta dirección de correo electrónico está siendo protegida contra los robots de spam. Necesita tener JavaScript habilitado para poder verlo.
    http://www.wemove.org/

 

Información del autor

Sian Spacey, MD
Department of Neurology
University of British Columbia

Comentarios   

 
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