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Ataxia con apraxia oculomotora

(AOA; EOCA-HA;Ataxia, inicio temprano, con apraxia oculomotora e hipoalbuminemia; Ataxia cerebelar de inicio temprano e hipoalbuminemia. Incluye: Ataxia con apraxia oculomotora 1 [AOA1], Ataxia con apraxia oculomotora 2 [AOA2])

Autores: Paula Coutinho, MD, PhD; Hospital de São Sebastião . Clara Barbot, MD; Hospital María Pía. María-Céi Moreira, MS; CNRS/ISERM/Université Lois-Pasteur. Michael Koening, MD, PhD; CNRS/ISERM/Université Lois-Pasteur.

 

Resumen

Características de la enfermedad: La ataxia con apraxia oculomotora (AOA) se caracteriza por el inicio temprano de ataxia cerebelosa de progreso lento, seguida por apraxia oculomotora y neuropatía perisférica severa que lleva a la cuadriplegia. Las primeras y principales manifestaciones son falta progresiva de equilibrio en la marcha, la edad promedio de inicio es entre los de 4 - 5 años. La apraxia oculomotora, normalmente se nota unos años después del inicio de la ataxia, progresando hacia una oftalmoplágia externa. Todos los pacientes han mostrado falta de reflejos seguido por una neuropatía periférica y cuadriplégia con la pérdida de locomoción después de los siete a diez años del inicio de la enfermedad. El intelecto permanece normal en pacientes de linaje portugués, pero se ha visto deterioro mental en pacientes de linaje japonés.

Diagnosis | Estudio: El diagnóstico de AOA se basa en los resultados clínicos, incluso en la historia familiar, y excluyendo el diagnóstico de ataxia Telangiectasia. AOA es asociada con mutaciones en el gen APTX (sitio cromosomático 9p13.3) (AOA1), un gen desconocido que mapea en 9q34 (AOA2), y posiblemente otros sitios. La comprobación genética molecular sólo está disponible en base de investigación.

Asesoramiento genético. AOA se hereda de manera autosómica recesiva. La descendencia consanguínea de un individuo afectado tienen un 25% de posibilidades de ser afectados, un 50% de posibilidades de ser portadores asintomáticos, y un 25% de posibilidades de no padecer la enfermedad ni de ser portadores. El estudio prenatal no se encuentra disponible.

Diagnóstico

Diagnóstico clínico: La ataxia con apraxia oculomotora (AOA) se sospecha en individuos con la combinación de 1) ataxia cerebelar, apraxia oculomotora y falta de reflejos seguidos por signos de neuropatía periférica; 2) inicio temprano de la enfermedad; 3) progresión lenta que lleva al un impedimento motor severo; 4) subsistencia larga [Barbot y otros 2001]; 5) inteligencia normal al comienzo (con posible deterioro mental después); 6) ausencia de resultados comunes a la ataxia telangiectasia (telangiectasias e inmunodeficiencia); y 7) historia familiar consistente en herencia autosómica recesiva.  

MRI: La atrofia Cerebelar está presente en todos los pacientes. Algunos pacientes también desarrollan atrofia en el tronco cerebral.  

EMG: Se encuentran señales de neuropatía axonal en el 86% de los pacientes. (Pueden observarse resultados normales en aquéllos investigados en las fases tempranas de la enfermedad.).

Estudio

Comprobación no molecular: Los resultados del laboratorio que pueden usarse para establecer el diagnóstico de AOA en una persona sintomática incluyen los siguientes:

  • Concentración de suero de albúmina: La concentración de suero de albúmina se encuentra disminuida (por debajo de 3.7 g/l) en aproximadamente el 69% de los pacientes con una duración de la enfermedad de más de 10 - 15 años.  
  • Concentración de suero de colesterol total: La concentración de suero de colesterol total aumenta (mayor a 5.6 mm) en aproximadamente el 73% de los pacientes con una duración de la enfermedad de más de 10 - 15 años.  
  • Neuropatología: La biopsia de nervio confirma la presencia de neuropatía axonal.

Examen genético molecular

Genes  

  • AOA1 está asociado con las mutaciones en el gen APTX (sitio cromosomático 9p13.3) [Moreira, Barbot, Tachi, Kozuka, Uchida y otros 2001].  
  • AOA2 mapea al sitio cromosomático 9q34; sin embargo, el gen sigue siendo desconocido [Nemeth y otros 2000].  
  • Varias familias con apraxia oculomotora no demuestran enlace al los locus 9p13 y 9q34, y un hallazgo que sugiere la existencia de otro locus/loci.

Métodos de estudio: El examen para AOA está disponible en base de investigación.

AOA1, examen directo de ADN: El análisis de la mutación de APTX está disponible en etapa de investigación. El examen genético molecular del gen APTX revela las mutaciones en aproximadamente el 41% de pacientes portugueses (33% de familias portuguesas) con diagnóstico AOA y todos los pacientes japoneses (12 estudiados) con diagnóstico de ataxia cerebelar de inicio temprano y hipoalbuminemia (EOCA-HA).

Tabla 1: Examen genético molecular usado en AOA.

 

Mutación detectada

Índice de mutaciones detectadas [detección de al menos una mutación] 1

Disponibilidad del examen

Mutación APTX

100% (Japoneses)

     Investigación

41% (Portugueses)

1. Basado en el número total de pacientes [no en familias] examinados.

Desórdenes relacionados genéticamente

Ningún otro fenotipo conocido se asocia con las mutaciones en APTX.

Descripción clínica

AOA1: La ataxia es la causa principal de invalidez en las primeras fases de la enfermedad. Más tarde, la neuropatía periférica domina el cuadro clínico.

Ataxia cerebelosa: Los primeros síntomas se observan entre las edades de 1 y 16 años (en un promedio de 4 - 5 años). En aproximadamente el 86% de los pacientes el inicio de la enfermedad es anterior a la edad escolar. Después del desarrollo motor inicial normal, todos los pacientes desarrollan ataxia cerebelosa. Las primeras manifestaciones de AOA son desequilibrio en la marcha con progreso lento seguido de disartría, luego dismetría en los miembros superiores con temblor apacible.

Apraxia oculomotora: La apraxia oculomotora normalmente se hace notoria unos años después del inicio de la ataxia. La apraxia oculomotora es el rasgo más llamativo en este desorden y puede faltar en la examinación neurológica rutinaria. Los pacientes con apraxia aculomotora normalmente no fijan los objetos con la mirada. Cuando se les pide mirar hacia un costado, primero giran sus cabezas, con falta de los ojos, después sus ojos siguen al mismo lado en varios saltos lentos con empujones de la cabeza. Normalmente se limitan a movimientos oculares ligeros; los ojos se detienen antes de alcanzar las posiciones extremas de la mirada. Estos lentos movimientos oculares aparecen igualmente en la mirada lateral y vertical. Cuando la cabeza se inmoviliza, el movimiento ocular se les hace imposible. Estando de pie y haciéndoles girar sus cabezas, los pacientes pierden el equilibrio y tienden a mover el cuerpo entero para compensarlo. El pestañeo es exagerado en la mayoría de los pacientes. Los movimientos de seguimiento ocular permanecen normales durante los primeros años después de la aparición de la apraxia oculomotora. La apraxia oculomotora es seguida por la oftalmoplegía externa progresiva (empezando con la mirada ascendente). Los reflejos oculocefálicos permanecen conservados hasta las fases avanzadas de la enfermedad.

Neuropatía: Todos los pacientes tienen neuropatía axonal perisférica, con ausencia temprana de reflejos que domina el cuadro clínico en las fases avanzadas de la enfermedad y es la causa principal de invalidez motora con debilidad severa. Los pacientes se quedan cuadripléjicos por la pronunciada atrofia distal. Las manos y los pies son pequeños y atróficos. El pie cavo está presente en el 30% de los afectados y la escoliosis sólo en algunos. El sentido de la vibración y el postural sólo se dañan en los pacientes de mayor edad con una duración de la enfermedad larga. El dolor y la sensación del tacto leve se mantienen conservados. La pérdida de la marcha independiente ocurre entre los siete a diez años aproximadamente después del inicio de la enfermedad; la mayoría de los pacientes necesitan de la silla de ruedas en la adolescencia.

Distonía: La distonía de los miembros superiores ocurre en aproximadamente el 50% de los pacientes, a veces lo suficientemente pronunciada para justificar la consideración del diagnóstico de desórdenes extrapiramidales.  

Intelecto: A pesar de una evolución muy larga y la incapacidad motora extrema, no se observa retraso mental o deterioración en los pacientes portugueses [Barbot y otros 2001]. En los pacientes japoneses, el retraso mental moderado o deterioración mental puede ocurrir con la edad [Tachi y otros 2000; Moreira, Barbot, Tachi, Kozuka, Mendonca y otros 2001]. Sólo se informó retraso mental severo en una sola familia [Moreira, Barbot, Tachi, Kozuka, Uchida y otos 2001].

Duración de la vida: En los pacientes portugueses, la edad en los últimos estudios es de 9 a 60 años, correspondiendo a la duración de la enfermedad de 5 a 58 años (termino medio: 20.8 años); se han reportado el deceso de dos pacientes, uno a causa de un tumor en el tálamo (una niña de 11 años de edad con AOA1 y sufriendo la enfermedad durante 8 años), el otro (sin enlace con los locus 9p13 y 9q34) a la edad 53 años después de la invalidez y sufriendo la enfermedad durante 52 años. Todos los pacientes japoneses con AOA1 se encuentran vivos, excepto dos: uno falleció a los 71 años de edad y el otro antes de los 30 años. Hasta nuestro conocimiento, no hay evidencia de un efecto especial en las diferentes mutaciones que este relacionado a la supervivencia paciente.  

Otros síntomas No se observan señales evidentes de involucración extra neurológicas.

Correlaciones entre genotipo - fenotipo

AOA1: Pueden asociarse mutaciones de APTX con incio tardío (alrededor de los diez años de edad). Los cuatro pacientes homocigotos o heterocigotos compuestos para la mutación de P206L tenían diez años de edad al inicarse la ataxia, mientras todos los otros pacientes con AOA1 iban entre dos y cinco años de edad como inicio [Moreira, Barbot, Tachi, Kozuka, Uchida y otros 2001].

El retraso mental, presente en los pacientes japoneses y ausente en los pacientes portugueses [Tachi y otros 2000; Barbot y otros 2001; Moreira, Barbot, Tachi, Kozuka, Mendonca y otros 2001], es asociado con los 689-690insT y/o mutaciones de P206L en los pacientes japoneses. La presencia de retraso mental severo en 689-690insT / P206L en heterocigotos compuestos y la presencia de inteligencia con retraso mental moderado en homocigotos es inexplicable.

Los dos pacientes con mutación en R199H (heterocigotos compuestos en que la segunda mutación no podría encontrarse) tenían una manifestación atípica con una marcada distonia y máscara-como-caras además del cuadro clínico de AOA1.

Prevalencia

A través de un estudio sistemático de la población basado en ataxias hereditarias que se dirige en Portugal desde 1993 [Silva y otros 1997], la ataxia de Friedreich, como se esperaba, fue la ataxia autosómica recesiva con mayor frecuencia (38%) seguida por AOA (21%). La prevalencia estimada de AOA en la población portuguesa es de 55:1.000.000. En Japón, AOA1 parece ser la causa más frecuente de ataxia autosómica recesiva [Uekawa y otros 1992, Fukuhara y otros 1995, Hanihara y otros 1995; Kubota y otros 1995; Sekijima y otros 1998; Tachi y otros 2000; Moreira, Barbot, Tachi, Kozuka, Mendonca y otros 2001].

Diagnóstico diferencial

El diagnóstico de AOA elimina las posibilidades siempre que el cuadro clínico incluya ataxia no progresiva, microcefália y convulsiones. El diagnóstico diferencial difiere por grupo de edades.

La infancia: El diagnóstico de AOA puede ser difícil de establecer en los niños muy jóvenes porque todos los rasgos del desorden no están todavía claros. Cuando la apraxia oculomotora está presente, la ataxia telangiectasia debe excluirse.

La adolescencia: La ataxia de Friedreich puede excluirse del diagnóstico clínico (por la ausencia de apraxia oculomotora, valores normales en el estudio de MRI del cerebelo) o por el estudio genético molecular del gen de FRDA. LA deficiencia de vitamina E debe ser considerada porque es uno de los dos desordenes tratables en esta enfermedad, el otro es la deficiencia de la coenzima Q19 [Musumeci y otros 2001].

La adultez: Aparentemente en pacientes aislados la posibilidad de SCA2, la cual es también asociada con ataxia cerebelar y con movimientos oculares lentos, puede excluirse por el estudio genético molecular del gen de SCA2 [Wadia & Swami 1971, Orozco Díaz y otros 1990, Pulst y otros 1996].

Asesoramiento

Ningún tratamiento está disponible para AOA. La terapia física puede ser útil, particularmente para la minusvalía que es el resultado de la neuropatía periférica. La silla de ruedas es normalmente necesaria para la movilidad a la edad de 15 - 20 años. Debe proporcionarse apoyo fonoaudiológico para compensar las dificultades del habla (disartría), en la lectura (apraxia oculomotora), y en la escritura (ataxia en los miembros superiores y debilidad).

Asesoramiento genético

El asesoramiento genético es el proceso de proporcionar información a los individuos y a sus familias sobre la naturaleza, herencia, e implicaciones de los desórdenes genéticos para ayudarlos a tomar decisiones médicas y personales. La sección siguiente trata de la evaluación del riesgo genético y el uso de la historia familiar y la comprobación genética para clarificar el estado genético de los miembros familiares. Esta sección no está destinada a revisar todos los problemas personales o culturales que los individuos pueden enfrentar o pretende sustituir la consulta con un profesional de la genética.

Modo de Herencia

AOA se hereda de manera autosómica recesiva.  

Riesgo de los miembros familiares

Los padres de un niño en estudio: Ambos padres de un niño diagnosticado con AOA, son portadores de una mutación en el gen AOA.

Los descendencia sanguínea de un individuo estudiado: En concepción, los hijos de un individuo afectado tienen un 25% de oportunidades de estar afectados, un 50% de oportunidades de ser portadores, y un 25% de oportunidades de no estar afectados ni de ser portadores. Los hijos no afectados de un individuo afectado tienen un 2/3 oportunidades de ser el heterocigotos. Los heterocigotos (portadores) son asintomáticos.

La descendencia de un individuo estudiado: Toda la descendencia de un paciente con AOA hereda un alelo mutado del padre afectado. Sin embargo, estos niños sólo tienen un riesgo de ser afectados si el padre no afectado es portador de una mutación en el mismo gen.

Otros miembros familiares: Los parientes consanguíneos de los padres del individuo afectado tienen un 50% riesgo de ser portadores.  

Estudio de portador: El estudio para comprobar si el individuo es portador o no sólo está disponible en base de la investigación.

Problemas relacionados con el Asesoramiento genético

El estudio genético molecular en pacientes con AOA sólo está disponible en base de investigación para AOA1. Por consiguiente el asesoramiento genético debe seguir las reglas generales para los desórdenes recesivos tal como ha sido detallado anteriormente.

Planificación familiar: La determinación de riesgo genético es mejor hacerla antes del embarazo, siempre que sea posible.  

Banco de ADN: El banco de ADN es el almacenamiento de ADN que se ha extraído de los leucocitos para un posible uso futuro. Porque es probable que el estudios de las metodologías y nuestra comprensión de los genes, las mutaciones y la comprensión de las enfermedades mejorarán en el futuro, la consideración del banco de ADN debe darse a conocer, particularmente en situaciones en que el estudio genético molecular sólo está disponible en base de investigación.

Examen prenatal

El examen prenatal, el cual usa técnicas genéticas moleculares no se ofrece porque no está clínicamente disponible.  

Genética molecular

Tabla 2: Genética molecular para la ataxia con apraxia oculomotora.

 

Desorden

Gen

Locus

Producto

Base de datos genómica

AOA1

APTX

9p13.3

Aprataxina

OMIN, LocusLink

AOA2

Desconocido

9q34

Desconocido

OMIN

 

  • Variantes normales de los alelos: APTX consiste de siete exones. Hasta la fecha, se han identificado cinco poliformismos diferentes. En el intrón 1: 134-12A —> C; en el exón 3: 431C —> A (S144Y); en el intrón 3: 484-31 a -12del20 (presente en el 32% de los alelos portugues); en el intrón 4: 543+30A —> C; en el intrón 5: 771-11delT (presente en el 36% de los alelos portugueses).  
  • Los alelos causantes de la enfermedad (mutaciones): Hasta la fecha: se han encontrado cuatro mutaciones diferentes en 14 familias de Portugal y Japón (Tabla 3).

Tabla 3: Mutaciones APTX observadas en pacientes con AOA1.

 

Exón

Mutación

Posición NT

Alteración NT

Efecto previsto en la Apraxina

Referencias

5

R199H

596

CGT -> CAT

En falta; procesamiento aberrante

Moreira, Barbot, Tachi, Kozuka, Uchida y otros 2001

P206L

617

CCG -> CTG

fs en V230

689

InsT

Marco alternado; truncamiento

6

W279X

837

TGG ->TGA

Detenido; truncamiento

 

  • Producto del gen normal: APTX codifica oblicuocidadamente una nueva proteína expresada, aprataxina. Una alternativa que empalma en el exón 3 que genera dos isoformas diferentes. La transcripción más larga mayor hallada en las líneas de la células humanas, con el tipo más corto de marco alternado, presente en baja cantidad. El tejido del hígado humano tenía iguales cantidades que las dos transcripciones [oreira, Barbot, Tachi, Kozuka, Uchida y otros 2001]. La transcripción más larga codifica una proteína de 342 aminoácidos, mientras que la más corta codifica una proteína de 168 aminoácidos. La transcripción más larga está compuesta de tres áreas: el área PANT (PNKP - área N-terminal AOA1), correspondiendo a la región del N-terminal de la aprataxina que sólo comparte el 41% de identidad con el N-terminal de la quinasa animal fosfatase 3' (PNKP) [Jilani y otros 1999, Karimi-Busheri 1999]; un área HIT (media área), definida por el motivo del HIT; y un área C-terminal que contiene un motivo divergente señalado de cinc. El PNKP (dual 5' quinasa fosfatase 3') actúa recíprocamente con la polimerasa b del ADN, ligasa III del ADN y la proteína XRCC1, formando la reparación fracturada de la cuerda simple (SSBR), siguiendo la exposición compleja para ionizar la radiación y las especies de oxígeno reactivo [Whitehouse y otros 2001]. Las subfamilias de proteínas Frágil-HIT (FHIT) corresponden a proteínas que se dividen en tetrafosfatos y diadosinas (Ap4A), que se producen potencialmente durante la activación del SSBR complejo [McLennan 2000]. La presencia de estas tres áreas sugiere que la aprataxina sea una proteína nuclear, con un papel en la reparación del ADN, reminiscente de la función de la proteína defectuosa en la ataxia telangiectasia, pero eso causaría un fenotipo restringido a los signos neurológicos cuando mutó.

 

Fuentes

Hispano Ataxias de Argentina no es responsable de la información proporcionada por otras organizaciones.

  • National Ataxia Foundation
    2600 Fernbrook Lane, Suite 119
    Minneapolis, MN 55447
    Teléfono: 763-553-0020
    Fax: 763-553-0167
    Email: Esta dirección de correo electrónico está siendo protegida contra los robots de spam. Necesita tener JavaScript habilitado para poder verlo.
    http://www.ataxia.org/  
  • WE MOVE (Worldwide Education and Awareness for Movement Disorders)
    204 East 84th Street
    New York, NY 10024
    Teléfono: 212-875-8312; 1-800-437-MOV2
    Fax: 212-875-8389
    Email: wemove@wwemove.org
    http://www.wemove.org/  

Comentarios   

 
0 #1 marta mosquera 10-08-2017 18:23
el hermano menor de la pareja de mi hija padece de AOA2 es de origen sueco y su familia me pidio si sabia de algun tratamiento en Argentina superador a los de Suecia
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